(1R,4S)-2-(4-methoxybenzyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one | 168960-17-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: (1R,4S)-2-(4-methoxybenzyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one
• 英文别名: (1R,4S)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one
• CAS: 168960-17-6
• 化学式: C₁₄H₁₅NO₂
• 分子量: 229.279
• InChiKey: SPQZMOQUMVESPX-NEPJUHHUSA-N

物化性质

• 沸点：
  417.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.217±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,4S)-2-(4-methoxybenzyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one 在 草酰氯 、 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 、 potassium carbonate 、 二甲基亚砜 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 苯 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 (1S,4R)-2-(4-methoxybenzyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3,6-dione
  参考文献：
  名称：

  (S)-3-Amino-4,4-difluorocyclopent-1-enecarboxylic Acid 的转换和失活机制，一种基于选择性机制的人鸟氨酸转氨酶灭活剂

  摘要：

  抑制人鸟氨酸 δ-氨基转移酶 ( h OAT) 是治疗肝细胞癌的潜在治疗方法。在这项工作中，( S )-3-amino-4,4-difluorocyclopent-1-enecarboxylic acid (SS-1-148, 6 ) 被确定为一种有效的基于机制的h OAT灭活剂，同时显示出优于其他相关的选择性氨基转移酶（例如，GABA-AT）。进行了综合机理研究以研究6的周转和失活机制。单氟化酮 ( M10 ) 被确定为6 in h OAT 的主要代谢物。通过将h OAT 全酶晶体与如图6所示，成功捕获了M10的前体。这种与 Lys292 共价结合的宝石-二胺中间体首次在h OAT/配体晶体中观察到，验证了为6提出的周转机制。共结晶产生与6复合的h OAT，并揭示了 h 中一种新的非共价失活机制燕麦。天然蛋白质质谱法首次用于氨基转移酶灭活剂的研究，以验证配体和酶之间的非共价相互作用；共价

  DOI：

  10.1021/jacs.1c02456
• 作为产物：
  描述：

  (1R,4S,6S)-6-Hydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-2-azabicyclo<2.2.1>-3-heptanone 在 咪唑 、 碘 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三苯基膦 作用下， 以 甲苯 、 xylene 为溶剂， 反应 20.42h， 生成 (1R,4S)-2-(4-methoxybenzyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one
  参考文献：
  名称：

  Chirospecific Syntheses of Precursors of Cyclopentane and Cyclopentene Carbocyclic Nucleosides by [3 + 3]-Coupling and Transannular Alkylation

  摘要：

  A new method is reported for the preparation of enantiomerically pure (1R,2S,4S)-1-amino-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentane, (1R,2R,4S)-1-amino-2-fluoro-4-(hydroxymethyl)cyclopentane, and (1R,4S)-1-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyclopentene, advanced precursors to carbocyclic nucleosides. The method involves initial conversion of D-serine into an aldehyde with 9-phenylfluorenyl protection at nitrogen and O-benzyl protection at oxygen. A [3 + 3]-coupling of this aldehyde with a titanium homoenolate derived from tert-butyl 3-iodopropionate gave the corresponding anti-lactone in high yield. Regioselective hydrogenolysis of the amine protecting group, accompanied by intramolecular O- to N-cyclization formed a lactam. After suitable nitrogen protection and functional group manipulation, transannular alkylation afforded the corresponding 2-benzyl- or 2-(p-methoxybenzyl)-6-hydroxy-2-azabicycclo[2.2.1]-3-heptanone. Functional group modification of the 2-benzyl analogue gave the resulting 6(S)-hydroxy and 6(R)-fluoro N-BOC imides; alternatively, the 2-(p-methoxybenzyl) analogue was converted to an N-BOC imide containing an olefinic Linkage at C-5 and C-6 of the bicycle. Subjecting each of the N-BOC imides to a reduction-deprotection sequence then afforded the desired carbocyclic analogues. The [3 + 3]-coupling method also allowed improved and expedient access to an advanced tribenzylated lactam previously used in the racemic syntheses of the hydroxylated alkaloids D-mannonolactam, deoxymannojirimycin, and prosopinone, providing a formal asymmetric synthesis of these alkaloids.

  DOI：

  10.1021/jo00119a044

文献信息

• Mechanism-Based Design of 3-Amino-4-Halocyclopentenecarboxylic Acids as Inactivators of GABA Aminotransferase
  作者：Sida Shen、Peter F. Doubleday、Pathum M. Weerawarna、Wei Zhu、Neil L. Kelleher、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00672

  日期：2020.10.8

  Aminotransferases are pyridoxal 5′-phosphate-dependent enzymes that catalyze reversible transamination reactions between an amino acid and an α-keto acid, playing a critical role in cellular nitrogen metabolism. It is evident that γ-aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT), which balances the levels of inhibitory and excitatory neurotransmitters, has emerged as a promising therapeutic target for

  氨基转移酶是吡哆醛 5'-磷酸依赖性酶，可催化氨基酸和 α-酮酸之间的可逆转氨反应，在细胞氮代谢中起关键作用。显然，平衡抑制性和兴奋性神经递质水平的γ-氨基丁酸氨基转移酶（GABA-AT）已成为基于机制灭活剂（MBIs）的癫痫和可卡因成瘾的有希望的治疗靶点。在这项工作中，我们建立了一种使用计算模拟、有机合成、生化评估和质谱分析的综合方法，以促进我们对 MBI 的设计和机理研究，从而确定了一种新的基于环戊烯的类似物（6a)，与母体化合物 (1 R ,3 S ,4 S )-3-amino-4-fluorocyclopentane carboxy acid ( FCP , 4 )相比，作为 GABA-AT 的灭活剂的效率提高 25 倍。
• PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (S) 3-AMINO-4-(DIFLUOROMETHYLENYL)CYCLOPENT-1-ENE-1-CARBOXYLIC ACID
  申请人：NORTHWESTERN UNIVERSITY

  公开号：US20190359555A1

  公开（公告）日：2019-11-28

  Provided herein are processes, compounds and compositions for making (S)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid. Also provided herein a pharmaceutical compositions containing (S)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid.

  本文提供了制备(S)-3-氨基-4-(二氟甲亚甲基)环戊-1-烯-1-羧酸的方法、化合物和组合物。本文还提供了含有(S)-3-氨基-4-(二氟甲亚甲基)环戊-1-烯-1-羧酸的药物组合物。
• A New Class of Conformationally Rigid Analogues of 4-Amino-5-halopentanoic Acids, Potent Inactivators of γ-Aminobutyric Acid Aminotransferase
  作者：Jian Qiu、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/jm9904755

  日期：2000.2.1

  Inactivation leads to covalent attachment of 2 equiv of inactivator after gel filtration; upon urea denaturation, 1 equiv of radioactivity remains bound to the enzyme. This suggests that, unlike the open-chain anlogue, the conformationally rigid analogue becomes, at least partially, attached to an active-site residue. It appears that the conformational constraint has a larger effect on inactivators that

  最近，我们发现（Qiu，J .; Pingsterhaus，JM; Silverman，RBJ Med。Chem。1999，42，4725-4728），GABA氨基转移酶（GABA-AT）灭活剂viGABAtrin的构象刚性类似物不是GABA-灭活剂。在。为了确定这是否是GABA-AT灭活剂的普遍现象，合成了其他GABA-AT灭活剂的几种单和二卤素取代的构象刚性类似物（7-15），即4-氨基-5-卤代戊酸。潜在的GABA-AT灭活剂。其中四个（+）-7，（-）-9，（+）-10和（+）-15是灭活剂，尽管不如相应的开链类似物有效。氟和溴取代的类似物的最大失活速率常数k（inact）是可比的，表明CX键的断裂不是决定速率的。与该观察结果一致的发现是，[3-（2）H] -10对3.3的失活表现出氘同位素效应，这表明CH键的裂解是决定速率的步骤。氟化类似物7灭活GABA-AT的速率是相应的开链类
• Regioselective Hydroarylations and Parallel Kinetic Resolution of Vince Lactam
  作者：Adam S. Kamlet、Cathy Préville、Kathleen A. Farley、David W. Piotrowski

  DOI：10.1002/anie.201304818

  日期：2013.9.27

  Two regioselective and complementary hydroarylation reactions of an unsymmetrical cyclic olefin have been developed. The products can be transformed in one step into constrained γ‐amino acids. Regioselective arylation of Vince lactam is controlled by the choice of phosphine ligand enantiomer and the substituent on the amide nitrogen atom. The method was extended to a general regiodivergent parallel

  已经开发了两个不对称环状烯烃的区域选择性和互补性氢芳基化反应。产品可以一步转化为受约束的γ-氨基酸。文斯内酰胺的区域选择性芳基化通过选择膦配体对映体和酰胺氮原子上的取代基来控制。该方法扩展到外消旋内酰胺的一般区域发散平行动力学拆分。
• Synthesis of (<i>S</i>)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)-cyclopent-1-ene-1-carboxylic Acid (OV329), a Potent Inactivator of γ-Aminobutyric Acid Aminotransferase
  作者：Matthew J. Moschitto、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/acs.orglett.8b01872

  日期：2018.8.3

  (OV329, 1) is being developed for the treatment of epilepsy and addiction. The previous 14-step synthesis of OV329 was low yielding, involved an unselective α-elimination to form the cyclopentene, required the use of tert-butyllithium, and produced toxic selenium byproducts in the penultimate step. A new synthesis, which avoids the aforementioned issues, was carried out on large scale, reducing the step

  （小号）-3-氨基-4-（difluoromethylenyl）环戊-1-烯-1-羧酸（OV329，1）正被用于癫痫和成瘾的治疗的发展。先前的OV329的14步合成产率低，涉及非选择性的α-消除反应以形成环戊烯，需要使用叔丁基锂，并且在倒数第二步中产生了有毒的硒副产物。大规模进行了避免上述问题的新合成，将步骤数从14个步骤减少到9个步骤，并将总产率从3.7％增加到8.1％。