2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-肼羧酸-(1,1-二甲基)乙酯 | 198904-85-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-肼羧酸-(1,1-二甲基)乙酯
• 中文别名: 肼甲酸,2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-,1,1-二甲基乙酯；2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯；2-4-(2-吡啶基)苄基-肼羧酸叔丁酯
• 英文名称: N-1-(tert-butoxycarbonyl)-N-2-[4-(pyridine-2-yl)benzyl]hydrazine
• 英文别名: Tert-butyl 2-(4-(pyridin-2-YL)benzyl)hydrazinecarboxylate；tert-butyl N-[(4-pyridin-2-ylphenyl)methylamino]carbamate
• CAS: 198904-85-7
• 化学式: C₁₇H₂₁N₃O₂
• 分子量: 299.373
• InChiKey: GIMJTKJSKPENNG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  74-77 °C
• 密度：
  1.117±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  63.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在室温下，密封保存，并确保环境干燥。

制备方法与用途

用途

在医药方面，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯可以用于医药中间体和医药萃取剂。当前许多医学用药生产所用的原料成分中都含有这种化合物，例如在安普那韦药物和醇镁化合物药物的合成过程中就会使用到它。

在涂料方面，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯可以作为环氧聚酰胺涂料的原料替代大量二甲苯。这不仅不会影响涂料性能，还能显著减少涂料中释放有害物质生成臭氧的量。

合成方法 步骤1

将4-(吡啶-2-基)苯甲醛（17.7克，96.6毫摩尔）和叔丁基氨基甲酸酯（12.2克，92.3毫摩尔）溶解于乙醇（125毫升）中，并在氮气氛围下保持回流4小时。将反应混合物冷却至40℃后加入冰（60克）。搅拌20分钟后，通过过滤收集沉淀并用水洗涤，最后在真空烘箱（60℃）中干燥。产物XII的产率为25.0克，91%。

步骤2

将上述产物（23.15克，77.85毫摩尔）溶解于甲醇（350毫升）中，并用20%钯活性炭（2.3克，50%湿）处理，在10psi下氢化4小时。反应混合物通过硅藻土过滤并洗涤滤饼，随后在旋转蒸发器中除去溶剂。残余物用水重结晶后，在真空烘箱（40℃）中干燥。最终得到产物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，并获得97%的产率。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  [[4-(2-吡啶基)苯基]亚甲基]-肼羧酸叔丁酯	N1-(tert-butyloxycarbonyl)-N2-[4-(pyridine-2yl)benzylidene]hydrazone	198904-84-6	C17H19N3O2	297.357
  2-甲基-2-丙基(2E)-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]肼羧酸酯	N-(tert-butoxycarbonyl)-N'-[4-(pyridin-2-yl)phenylmethylidene]hydrazine	857904-11-1	C17H19N3O2	297.357
  2-(4-甲基苯基)吡啶	2-(4-methylphenyl)pyridine	4467-06-5	C12H11N	169.226
  4-(2-吡啶基)-苯甲醛	2-(4-formylphenyl)pyridine	127406-56-8	C12H9NO	183.21

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  1-(4-(吡啶-2-基)苄基)肼	1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)hydrazine	920757-34-2	C12H13N3	199.255
  ——	methyl (1S)-2-methyl-1-({2-[4-(2-pyridinyl)benzyl]hydrazino}carbonyl)propylcarbamate	857904-23-5	C19H24N4O3	356.425
  ——	1-[4(Pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-2-(N-Boc-amino)-5(S)-amino6-phenyl-2-azahexane	198905-12-3	C27H34N4O3	462.592
  ——	(S)-{2,2-dimethyl-1-[N'-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-hydrazinocarbonyl]-propyl}-carbamic acid methyl ester	857904-02-0	C20H26N4O3	370.451

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-肼羧酸-(1,1-二甲基)乙酯 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 阿扎那韦
  参考文献：
  名称：

  高效合成 HIV 蛋白酶抑制剂 BMS-232632 的工艺研发

  摘要：

  为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白酶抑制剂 BMS-232632 1-[4-(pyridin-2-yl)phenyl]-5(S)-2,5-bis{[N-(描述了甲氧羰基）-1-叔亮氨酸基]-氨基}-4（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷。合成中间体 N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)亚苄基]腙 (11) 的关键步骤是 Pd 介导的硼酸 9 与2-溴吡啶。开发了一种将腙 11 化学选择性还原为氨基甲酸肼 4 的有效程序。关键中间体 N-(叔丁氧羰基)-2(S)-氨基-1-苯基-3(R)-3,4-环氧-丁烷 (6) 由手性二醇 10 立体选择性制备。随后将 4 和 6 结合，然后与 N-甲氧基羰基-1-叔-亮氨酸偶联，以高收率提供游离碱 BMS-232632。

  DOI：

  10.1021/op025504r
• 作为产物：
  描述：

  4-溴苯甲醛二甲缩醛 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 1,3-bis[(diphenylphosphino)propane]dichloronickel(II) 、 氢气 、 碘 、 二异丁基氢化铝 、 magnesium 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-肼羧酸-(1,1-二甲基)乙酯
  参考文献：
  名称：

  New Aza-Dipeptide Analogues as Potent and Orally Absorbed HIV-1 Protease Inhibitors:  Candidates for Clinical Development

  摘要：

  On the basis of previously described X-ray studies of an enzyme/aza-dipeptide complex,(8) azadipeptide analogues carrying N-(bis-aryl-methyl) substituents on the (hydroxethyl)hydrazine moiety have been designed and synthesized as HIV-1 protease inhibitors. By using either equally (12) ororthogonally (13) protected dipeptide isosteres, symmetrically and asymmetrically acylated aza-dipeptides can be synthesized. This approach led to the discovery of very potent inhibitors with antiviral activities (ED50) in the subnanomolar range. Acylation of the (hydroxethyl)hydrazine dipeptide isostere with the L-tert-leucine derivative 29 increased the oral bioavailability significantly when compared to the corresponding L-valine or L-isoleucine derivatives. The bis(L-tert-leucine) derivatives CGP 75355, CGP 73547, CGP 75136, and CGP 75176 combine excellent antiviral activity with high blood concentration after oral administration. Furthermore, they show no cross-resistance with saquinavir-resistant strains and maintain activity against indinavir-resistant ones. Consequently they qualify for further profiling as potential clinical candidates.

  DOI：

  10.1021/jm970873c

文献信息

• [EN] HIV PROTEASE INHIBITING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2005061487A1

  公开（公告）日：2005-07-07

  A compound of the formula (I) is disclosed as an HIV protease inhibitor. Methods and compositions for inhibiting an HIV infection are also disclosed.

  公开了一种公式(I)的化合物作为HIV蛋白酶抑制剂。还公开了用于抑制HIV感染的方法和组合物。
• HIV protease inhibiting compounds
  申请人：Randolph T. John

  公开号：US20050159469A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  A compound of the formula is disclosed as an HIV protease inhibitor. Methods and compositions for inhibiting an HIV infection are also disclosed.

  公开了一种公式的化合物作为HIV蛋白酶抑制剂。还公开了用于抑制HIV感染的方法和组合物。
• Reductive Alkylation of Hydrazine Derivatives with α-Picoline-Borane and Its Applications to the Syntheses of Useful Compounds Related to Active Pharmaceutical­ Ingredients
  作者：Tsutomu Yokomatsu、Yasushi Kawase、Takehiro Yamagishi、Jun-ya Kato、Teruo Kutsuma、Tadashi Kataoka、Takeo Iwakuma

  DOI：10.1055/s-0033-1340484

  日期：——

  ingredients of therapeutic drugs such as isocarboxazid. An efficient method for the direct reductive alkylation of hydrazine derivatives with α-picoline-borane has been developed to synthesize a variety of N-alkylhydrazine derivatives. This method provided N,N-dialkylhydrazine derivatives and N-monoalkylhydrazine derivatives upon fine-tuning of the substrates and the reagent equivalency in a one-pot manner

  摘要 已经开发了一种用α-甲基吡啶-硼烷对肼衍生物进行直接还原烷基化的有效方法，以合成多种N-烷基肼衍生物。通过一锅法对底物和试剂当量进行微调，该方法提供了N，N-二烷基肼衍生物和N-单烷基肼衍生物。该方法用于合成治疗药物如异咔唑的活性药物成分。 已经开发了一种用α-甲基吡啶-硼烷对肼衍生物进行直接还原烷基化的有效方法，以合成多种N-烷基肼衍生物。通过一锅法对底物和试剂当量进行微调，该方法提供了N，N-二烷基肼衍生物和N-单烷基肼衍生物。该方法用于合成治疗药物如异咔唑的活性药物成分。
• Process for the preparation of aryl-pyridinyl compounds
  申请人：Euticals Prime European Therapeutical SpA

  公开号：US06765097B1

  公开（公告）日：2004-07-20

  A process is described for the preparation of arylpyridine compounds by aryl-aryl cross-coupling reactions between a halopyridine and an arylmagnesium halide carried out in the presence of a catalytic amount of a zinc salt and a catalytic amount of palladium. The zinc salt is preferably selected from ZnCl2, ZnBr2 and/or Zn(OAc)2, while the palladium is preferably used in the form of Pd(PPh3)4 or Pd(OAc)2 +4 PPh3. The reaction can also be carried out in the presence of bidentate phosphines, such as, for example, 1,3-bis(diphenylphosphine)propane or 1,4-bis(diphenylphosphine)-butane. It is thus possible to obtain molar yields higher than 97% (calculated relative to the halopyridine) and a catalyticity of more than 2000.

  描述了一种通过卤代吡啶和芳基镁卤化物之间的芳基-芳基交叉偶联反应制备芳基吡啶化合物的方法，该方法在存在少量锌盐和少量钯的催化剂的情况下进行。锌盐优选从ZnCl2、ZnBr2和/或Zn(OAc)2中选择，而钯优选以Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2+4 PPh3的形式使用。反应还可以在双膦的存在下进行，例如1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,4-双(二苯基膦)-丁烷。因此，可以获得高于97%的摩尔产率（相对于卤代吡啶计算）和超过2000的催化活性。
• A Scalable Synthesis of Biaryl Unit of the HIV Protease Inhibitor Atazanavir
  作者：Chapala Vijayalakshmi、Malavattu G. Prasad、Naresh K. Katari、Pedavenkatagari N. Reddy

  DOI：10.2174/1570178616666190514080155

  日期：2019.12.12

  protease inhibitors approved by the FDA. It was the first protease inhibitor approved for once-a-day dosing to treat AIDS due to good oral bioavailability and favorable pharmacokinetic profile. This research aims to develop a new synthetic cost effective process for biaryl-hydrazine unit tert-butyl 2-[4-(2-pyridinyl)benzyl]hydrazinecarboxylate} of atazanavir on a large scale. The synthesis involved

  阿扎那韦是FDA批准的处方最多的HIV-1蛋白酶抑制剂之一。由于良好的口服生物利用度和良好的药代动力学特性，它是第一种被批准每天一次用于治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。这项研究的目的是开发一种大规模合成阿扎那韦的联芳基肼单元2- [4-（2-吡啶基）苄基]肼甲酸羧酸叔丁酯}的合成，经济有效的方法。合成过程包括2-氯吡啶和（4-氰基苯基）硼酸的钯催化Suzuki-Miyaura偶联反应，然后DIBAL-H将氰基还原为醛，然后用氨基甲酸叔丁酯处理以提供，然后用NaBH4原位还原。阿扎那韦的联芳基肼单元的大规模合成分三步完成，总收率71％。我们开发了一种短而有效的Atazanavir关键中间体联芳基肼单元的合成方法。该方法不需要使用格氏试剂，昂贵的催化剂，醛部分的保护/脱保护和催化氢化。