N-benzyl-D-nebivolol | 1030385-17-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: N-benzyl-D-nebivolol
• 英文别名: (1R)-2-[benzyl-[(2R)-2-[(2S)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2-hydroxyethyl]amino]-1-[(2R)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]ethanol
• CAS: 1030385-17-1
• 化学式: C₂₉H₃₁F₂NO₄
• 分子量: 495.566
• InChiKey: STEPXTPIBUXRLE-JFTOOJIJSA-N

物化性质

• 沸点：
  654.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.286±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  62.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-benzyl-D-nebivolol 在 5%-palladium/activated carbon 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 40.0~50.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 以98%的产率得到nebivolol
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING NEBIVOLOL

  摘要：

  本发明涉及一种从化学式（IVa）和（IVb）所代表的对映纯化合物中生产化学式（I）所代表的混合型尼倍洛尔的方法；通过将化学式（IIa-d）所代表的4个对映纯中间体与化学式（IIIa-d）所代表的相应前体进行个体的偶联，将对映纯d-尼倍洛尔和l-尼倍洛尔合成为对映纯化合物，从而获得混合型尼倍洛尔。其中，通过将（IIa）与（IIIb）或（IIb）与（IIIa）偶联可得到d-尼倍洛尔（Ia），通过将（IIc）与（IIId）或（IId）与（IIIc）偶联可得到l-尼倍洛尔（Ib）。在化学式（IIa-d）所代表的中间体中，PG为氢原子或胺保护基，在化学式（IIIa-d）所代表的前体中，X为卤原子、羟基、酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。其中，中间体（IIa）由（IIIa）形成，中间体（IIb）由（IIIb）形成，中间体（IIc）由（IIIc）形成，中间体（IId）由（IIId）形成。化学式（IIIa）和（IIId）所代表的前体源自化学式（IVa）所代表的酮前体，化学式（IIIb）和（IIIc）所代表的前体源自化学式（IVb）所代表的酮前体。化学式（IVa，b）中的Z为卤原子、羟基、酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

  公开号：

  US20130005001A1
• 作为产物：
  描述：

  6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-2-羧酸甲酯 在 吗啉 、 sodium methylate 、 三甲基碘化亚砜 、 红铝 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 N-benzyl-D-nebivolol
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF NEBIVOLOL AND IT'S SALTS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NÉBIVOLOL ET DE SON SEL

  摘要：

  本发明公开了一种制备尼比洛尔或其药用可接受盐的新工艺。更具体地，该发明公开了一种改进的经济型工艺，用于制备中间体6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛（化学式II），将化学式II中的6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛转化为化学式V中的[R*(S*)]-6-氟-3,4-二氢-2-氧环丙基-2H-1-苯并吡喃和[R*(R*)]-6-氟-3,4-二氢-2-氧环丙基-2H-1-苯并吡喃的混合物，并通过形成共沸物分离(R*)-6-氟-3,4-二氢-2-((S*)-环氧丙烷基)-2H-苯并吡喃的对映体。

  公开号：

  WO2016185492A1

文献信息

• Process for preparation of racemic Nebivolol
  申请人：Bader Thomas

  公开号：US20070149612A1

  公开（公告）日：2007-06-28

  A process of making racemic [2S*[R*[R*[R*]]]] and [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] of the compound of the formula (I) and its pure [2S*[R*[R*[R*]]]]- and [2R*[S*[S*[S*]]]]-enantiomer compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  将化合物的立体异构体制备成racemic [2S*[R*[R*[R*]]]]和[2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的过程，以及其纯[2S*[R*[R*[R*]]]]-和[2R*[S*[S*[S*]]]]-对映体化合物及其药用可接受的盐。
• [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF INTERMEDIATES OF NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'INTERMÉDIAIRES DU NÉBIVOLOL
  申请人：MENARINI INT OPERATIONS LUXEMBOURG SA

  公开号：WO2017125900A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  The present invention relates to a novel process for the synthesis of the intermediate compounds constituted by chromanyl haloketones of formula III and 6-fluoro-2-(oxiran-2-yl) chromans of formula I. The intermediates thus obtained can be used for the synthesis of Nebivolol.

  本发明涉及一种用于合成由式III的氯基酮和式I的6-氟-2-(环氧丙烷-2-基)色苷组成的中间化合物的新工艺。因此获得的中间体可用于合成尼比地尔。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE NÉBIVOLOL
  申请人：ZACH SYSTEM SPA

  公开号：WO2010049455A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  The present invention relates to a process for preparing Nebivolol and, more particularly, to an improved method of debenzylation of a compound of formula (II) useful for preparing nebivolol endowed with high purity.

  本发明涉及一种制备尼比洛尔的方法，更具体地说，涉及一种改进的去苄基化方法，用于制备具有高纯度的尼比洛尔的化合物（II）的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NÉBIVOLOL
  申请人：MENARINI INT OPERATIONS LU SA

  公开号：WO2011098474A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  The present invention relates to a novel process for the synthesis of Nebivolol product represented in Scheme (1), comprised of a reduced number of high-yield steps, and characterized by the kinetic resolution of the two epoxide pairs diastereoisomeric therebetween (mixture 1), allowing to avoid complex chromatographic separations.

  本发明涉及一种用于合成方案（1）中表示的尼比舒鲁产品的新型工艺，该工艺由较少数量的高产率步骤组成，并通过两个环氧化物对的动力学拆分（混合物1）的差向异构体之间的动力学拆分来表征，从而避免复杂的色谱分离。
• PROCESS FOR ISOLATION OF DESIRED ISOMERS OF NEBIVOLOL INTERMEDIATES
  申请人：Parthasaradhi Reddy Bandi

  公开号：US20090076288A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  The present invention relates to a simple and commercially viable process for separation of desired isomers of nebivolol intermediates from a mixture containing undesired isomers of nebivolol intermediates. Thus, (+)-[2R*[1S*,5S*(S*)]]+[2R*[1S*,5R*(R*)]]-α,α′-[phenylmethyliminobis(methylene)]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] is dissolved in diisopropyl ether at reflux temperature and cooled to below about 30° C. to obtain the desired (+)-[2R*[1S*,5S*(S*)]]-α,α′-[phenylmethyliminobis(methylene)]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol].

  本发明涉及一种简单且商业可行的工艺，用于从含有非必要异构体的涉及奈必洛尔中间体的混合物中分离所需的异构体。因此，将(+)-[2R*[1S*，5S*(S*)]]+[2R*[1S*，5R*(R*)]]-α，α′-[苯甲基亚甲基]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喁-2-甲醇]在回流温度下溶解在二异丙基醚中，并冷却至约30°C以下，以获得所需的(+)-[2R*[1S*，5S*(S*)]]-α，α′-[苯甲基亚甲基]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喁-2-甲醇]。