nintedanib | 1160294-26-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: nintedanib
• 英文别名: BIBF 1120；vargatef；methyl 3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylate
• CAS: 1160294-26-7
• 化学式: C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量: 539.634
• InChiKey: XZXHXSATPCNXJR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  742.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.284

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.62
• 重原子数：
  40.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  94.22
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  nintedanib 在 乙基磺酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以10 g的产率得到nintedanib esylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF NINTEDANIB
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NINTÉDANIB

  摘要：

  本发明涉及一种制备尼特丹尼布或其盐的方法。该方法包括将化合物VI与乙酸酐和正三乙基邻苯甲酸酯反应，得到化合物V；进一步将化合物V与化合物IV反应，得到尼特丹尼布的化合物I。本发明还涉及一种获得化合物V结晶的方法。

  公开号：

  WO2019048974A1
• 作为产物：
  描述：

  原苯甲酸三乙酯 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 nintedanib
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF NINTEDANIB
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NINTÉDANIB

  摘要：

  本发明涉及一种制备尼特丹尼布或其盐的方法。该方法包括将化合物VI与乙酸酐和正三乙基邻苯甲酸酯反应，得到化合物V；进一步将化合物V与化合物IV反应，得到尼特丹尼布的化合物I。本发明还涉及一种获得化合物V结晶的方法。

  公开号：

  WO2019048974A1

文献信息

• [EN] COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES INVOLVING CELL PROLIFERATION<br/>[FR] COMBINAISONS POUR TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT UNE PROLIFÉRATION CELLULAIRE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2006018182A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases which involve cell proliferation. The invention also relates to a method for the treatment of said diseases, comprising co-administration of a compound 1 of Formula (I) wherein the groups L, R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings given in the claims and specification, optionally in form of its tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and the mixtures thereof and optionally in form of the pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates, hydrates, polymorphs, physiologically functional derivatives or prodrugs thereof, and of an effective amount of an active compound 2 and/or co-treatment with radiation therapy, in a ratio which provides an additive and synergistic effect, and to the combined use of a compound 1 of Formula (I) and of an effective amount of an active compound 2 and/or radiotherapy for the manufacture of corresponding pharmaceutical combination preparations.

  本发明涉及一种用于治疗涉及细胞增殖的疾病的药物组合物。该发明还涉及一种治疗上述疾病的方法，包括共同给药于一种具有以下式(I)的化合物1，其中基团L、R1、R2、R3、R4和R5具有索赔和规范中给定的含义，可选地以其互变异构体、消旋体、对映体、二对映异构体和它们的混合物的形式，以及可选地以药理学上可接受的酸盐、溶剂化合物、水合物、多型、生理功能衍生物或其前药的形式，以及与有效量的活性化合物2和/或辐射治疗共同治疗，其比例提供加成和协同作用，并且结合使用具有以下式(I)的化合物1和有效量的活性化合物2和/或放射治疗用于制备相应的药物组合制剂。
• [EN] 3-Z-[1-(4-(N-((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-METHYLCARBONYL)-N-METHYL-AMINO)-ANILINO)-1-PHENYL-METHYLENE]-6-METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE-MONOETHANESULPHONATE AND THE USE THEREOF AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION<br/>[FR] 3-Z-[1-(4-(N-((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-METHYLCARBONYL)-N-METHYL-AMINO)-ANILINO)-1-PHENYL-METHYLENE]-6-METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE-MONOETHANESULFONATE ET UTILISATION EN TANT QUE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2004013099A1

  公开（公告）日：2004-02-12

  The present invention relates to the compound 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate of formula (I) and the use thereof as a pharmaceutical composition.

  本发明涉及化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基氨基)-苯氨基)-1-苯基亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮-单乙磺酸盐的化学式（I），以及其作为药物组合物的用途。
• [EN] PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF AN INDOLINONE DERIVATIVE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION D'UN DÉRIVÉ D'INDOLINONE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2009071523A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention relates to a process for the manufacture of a specific indolinone derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, namely 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone and its monoethanesulfonate, to new manufacturing steps and to new intermediates of this process.

  本发明涉及一种制备特定吲哚酮衍生物及其药用可接受盐的方法，即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲酰基)-N-甲基氨基)-苯胺基)-1-苯基亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮及其单乙磺酸盐，以及该方法的新制造步骤和新中间体。
• Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

  公开号：EP1473043A1

  公开（公告）日：2004-11-03

  The present invention relates to a pharmaceutical combination for the treatment of diseases which involves cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells, or angiogenesis. The combination comprises the co-administration of a protein tyrosine kinase receptor antagonist and of a steroid.

  本发明涉及一种药物组合，用于治疗涉及骨髓瘤细胞增殖、迁移或凋亡，或血管生成的疾病。该组合包括蛋白酪氨酸激酶受体拮抗剂和类固醇的联合给药。
• Synthesis of the Kinase Inhibitors Nintedanib, Hesperadin, and Their Analogues Using the Eschenmoser Coupling Reaction
  作者：Lukáš Marek、Jiří Váňa、Jan Svoboda、Jiří Hanusek

  DOI：10.1021/acs.joc.1c01269

  日期：2021.8.6

  used for the synthesis of eight kinase inhibitors including Nintedanib and Hesperadin in yields exceeding 76%. Starting compounds for the synthesis are also easily available in good yields. 3-Bromooxindoles were prepared either from corresponding isatins using a three-step synthesis in an average overall yield of 65% or by direct bromination of oxindoles (yield of 65–86%). Starting N-(4-piperidin-

  一种新的合成方法，包括取代的 3-溴代吲哚（H, 6-Cl, 6-COOMe, 5-NO 2）与两个取代的硫代苯甲酰胺在二甲基甲酰胺或乙腈中的 Eschenmoser 偶联反应，用于合成八种激酶抑制剂，包括尼达尼布和橙皮苷的产率超过 76%。用于合成的起始化合物也很容易以良好的收率获得。3-溴吲哚是通过三步合成法从相应的靛红制备的，平均总产率为 65%，或者通过羟吲哚的直接溴化（产率为 65-86%）。起始N- (4-哌啶-1-基甲基-苯基)-硫代苯甲酰胺通过相应的苯甲酰苯胺以 86% 的收率和N-甲基-N-(4-硫代苯甲酰氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺通过相应苯胺与二硫代苯甲酸甲酯的硫代酰化以86%的产率制备。