(S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-<3-methyl-N-<(phenylmethoxy)-carbonyl>-L-valyl>-3-isoquinolinecarboxylic acetic acid, methyl ester | 166169-81-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-<3-methyl-N-<(phenylmethoxy)-carbonyl>-L-valyl>-3-isoquinolinecarboxylic acetic acid, methyl ester
• 英文别名: (R*)-2--1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester；Cbz-Gly(tBu)-Tic-OMe；methyl (3S)-2-[(2S)-3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 166169-81-9
• 化学式: C₂₅H₃₀N₂O₅
• 分子量: 438.524
• InChiKey: KDXLVLVFOWRDOM-LEWJYISDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  84.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-<3-methyl-N-<(phenylmethoxy)-carbonyl>-L-valyl>-3-isoquinolinecarboxylic acetic acid, methyl ester 在 palladium hydroxide - carbon 盐酸 、 sodium hydroxide 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.25h， 生成 (S)-2-({(S)-2-[(S)-2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-tritylsulfanyl-propylamino)-3,3-dimethyl-butyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carbonyl}-amino)-4-methoxy-butyric acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  具有细胞和体内活性的Ras法呢基转移酶的高效抑制剂的开发。

  摘要：

  制备了CVFM（衍生自CA1A2X序列的已知非底物法尼基转移酶（FT）抑制剂的类似物，其中C为半胱氨酸，A为脂族残基，X为任何残基），其中苯丙氨酸被（Z）-脱氢苯丙氨酸，2-氨基茚满取代-2-羧酸盐，1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐（Tic）和二氢吲哚-2-羧酸盐。对于Tic衍生物（IC50 = 1 nM），观察到了FT抑制能力的最大改善。然而，该化合物在阻断致癌Ras诱导的NIH-3T3成纤维细胞转化方面无效。制备了其中并入了Cys-Val亚甲胺等排体和Tic替代物的化合物。该衍生物抑制FT的IC50为0.6 nM，并且在5 microM时抑制了稳定转化的NIH-3T3成纤维细胞的不依赖贴壁的生长。用叔丁基取代该衍生物的A1侧链，并用谷氨酰胺取代X位置，得到的衍生物的IC50为2.8 nM，EC50为0.19 microM，比（S *，R * ）-N-[[2- [N-（2-氨基-3-巯基丙基）-L-戊基]

  DOI：

  10.1021/jm950642a
• 作为产物：
  描述：

  Cbz-L-叔亮氨酸 、 (S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐 在 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以45%的产率得到(S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-<3-methyl-N-<(phenylmethoxy)-carbonyl>-L-valyl>-3-isoquinolinecarboxylic acetic acid, methyl ester
  参考文献：
  名称：

  具有细胞和体内活性的Ras法呢基转移酶的高效抑制剂的开发。

  摘要：

  制备了CVFM（衍生自CA1A2X序列的已知非底物法尼基转移酶（FT）抑制剂的类似物，其中C为半胱氨酸，A为脂族残基，X为任何残基），其中苯丙氨酸被（Z）-脱氢苯丙氨酸，2-氨基茚满取代-2-羧酸盐，1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐（Tic）和二氢吲哚-2-羧酸盐。对于Tic衍生物（IC50 = 1 nM），观察到了FT抑制能力的最大改善。然而，该化合物在阻断致癌Ras诱导的NIH-3T3成纤维细胞转化方面无效。制备了其中并入了Cys-Val亚甲胺等排体和Tic替代物的化合物。该衍生物抑制FT的IC50为0.6 nM，并且在5 microM时抑制了稳定转化的NIH-3T3成纤维细胞的不依赖贴壁的生长。用叔丁基取代该衍生物的A1侧链，并用谷氨酰胺取代X位置，得到的衍生物的IC50为2.8 nM，EC50为0.19 microM，比（S *，R * ）-N-[[2- [N-（2-氨基-3-巯基丙基）-L-戊基]

  DOI：

  10.1021/jm950642a

文献信息

• Potent, Cell Active, Non-Thiol Tetrapeptide Inhibitors of Farnesyltransferase
  作者：John T. Hunt、Ving G. Lee、Katerina Leftheris、Bernd Seizinger、Joan Carboni、John Mabus、Carol Ricca、Ning Yan、Veeraswamy Manne

  DOI：10.1021/jm9507284

  日期：1996.1.1

  CAAX-based farnesyltransferase inhibitors contain a thiol functionality. We report that attachment of the 4-imidazolyl group, via 1-, 2-, or 3-carbon alkyl or alkanoyl spacers, to Val-Tic-Met or tLeu-Tic-Gln provides potent FT inhibitors. (R*)-N-[[1,2,3,4-Tetrahydro-2-[N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl] -L-valyl]-3-isoquinolinyl]carbonyl]-L-methionine ([imidazol- 4-yl-ethyl]-Val-Tic-Met), with FT IC50 = 0

  以前报道的所有基于CAAX的法呢基转移酶抑制剂均含有硫醇官能团。我们报告说，通过1-，2-或3-碳烷基或烷酰基间隔基将4-咪唑基连接到Val-Tic-Met或tLeu-Tic-Gln提供了有效的FT抑制剂。（R *）-N-[[[1,2,3,4-四氢-2- [N- [2-（1H-咪唑-4-基）乙基] -L-戊基] -3-异喹啉基]羰基] FT IC50 = 0.79 nM的-L-甲硫氨酸（[咪唑-4-乙基-乙基] -Val-Tic-Met）在没有前药形成的情况下显示出强力的细胞活性（SAG EC50 = 3.8μM）。