FTI-2153 | 344900-92-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: FTI-2153
• 英文别名: methyl (2S)-2-[[4-[(1H-imidazol-5-ylmethylamino)methyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate
• CAS: 344900-92-1
• 化学式: C₂₅H₃₀N₄O₃S
• 分子量: 466.604
• InChiKey: KZCMMZOLCBZLNG-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  700.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.210±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：100 mg/mL（214.32 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

FTI-2153 是一种有效且高度选择性的法尼基转移酶（farnesyltransferase, FTase）抑制剂，IC50 值为 1.4 nM。它能有效地抑制 H-Ras 蛋白的加工修饰，其 IC50 值为 10 nM，并且对其抑制活性是 Rap1A 蛋白加工的 3000 多倍。

体外研究

FTI-2153 在两个肺癌细胞系中独立于转化和 Ras 及 p53 突变状态，能够抑制双极纺锤体的形成。它还增加了环状 DNA 形态的前期细胞的比例，并且在经过处理的和未经过处理的细胞中表现相同。

FTI-2153 在 48 小时内以 15 μM 浓度对 T-24 和 Calu-1 细胞生长分别抑制了 38% 和 36%，而 NIH3T3、HFF 和 HT-1080 对 FTI-2153 的耐受性较低，仅被抑制了 8%、8% 和 13%。A-549 和 OVCAR3 细胞的生长分别被抑制了 25% 和 22%。

细胞活力测定结果表明，在 A-549 细胞中用 FTI-2153（15 μM，48 小时）处理后，处于前期的细胞比例相对其他有丝分裂阶段有所增加。FTI-2153 使细胞在前期形成具有环状 DNA 形态的玫瑰花结结构，在此结构中染色体围绕单个微管星体排列。

除了 T-24 和 NIH3T3 细胞外，所有细胞中的 FTI-2153 处理都增加了有丝分裂细胞在前期的比例并减少了处于末期/胞质分裂的细胞比例。HT1080 细胞和 HFF 细胞中，对照组中前期和末期/胞质分裂细胞的比例分别为 5% 和 85%，而处理后的细胞分别为 55% 和 35%。类似的结果也在 Calu-1 和 A-549 细胞中发现，尽管变化较大，OVCAR3 的变化较小。

相比之下，在 T-24 和 NIH3T3 细胞中 FTI-2153 并未显著影响不同有丝分裂阶段的比例分布。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  FTI-2153 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 FTI-2148
  参考文献：
  名称：

  拟肽蛋白法尼基转移酶抑制剂的体外和体内抗疟活性具有改善的膜通透性。

  摘要：

  合成了一系列FTI-2148蛋白法呢基转移酶抑制剂酯前药，以评估酯结构修饰对抗疟活性的影响，并进一步开发具有体内活性的法呢基转移酶抑制剂。对红细胞中恶性疟原虫的评估表明，所有研究的酯均表现出显着的抗疟活性，苄基酯16表现出最佳的抑制作用（ED50 = 150 nM）。此外，化合物16在小鼠体内表现出体内活性，并在50 mg kg（-1）day（-1）剂量下对伯氏疟原虫的寄生虫血症抑制了46.1％。与游离酸相比，酯的增强的抑制能力与改善的细胞膜通透性相一致。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2004.09.020
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4-硝基苯甲酸 在 palladium on activated charcoal N-甲基吡咯烷酮 、 盐酸 、 lithium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 tin(ll) chloride 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 200.0 ℃ 、413.68 kPa 条件下， 反应 81.42h， 生成 FTI-2153
  参考文献：
  名称：

  拟肽蛋白法尼基转移酶抑制剂的体外和体内抗疟活性具有改善的膜通透性。

  摘要：

  合成了一系列FTI-2148蛋白法呢基转移酶抑制剂酯前药，以评估酯结构修饰对抗疟活性的影响，并进一步开发具有体内活性的法呢基转移酶抑制剂。对红细胞中恶性疟原虫的评估表明，所有研究的酯均表现出显着的抗疟活性，苄基酯16表现出最佳的抑制作用（ED50 = 150 nM）。此外，化合物16在小鼠体内表现出体内活性，并在50 mg kg（-1）day（-1）剂量下对伯氏疟原虫的寄生虫血症抑制了46.1％。与游离酸相比，酯的增强的抑制能力与改善的细胞膜通透性相一致。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2004.09.020

文献信息

• Inhibitors of protein isoprenyl transferases
  申请人：University of Pittsburgh

  公开号：US20020193596A1

  公开（公告）日：2002-12-19

  Compounds having the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 1 is (a) hydrogen, (b) loweralkyl, (c) alkenyl, (d) alkoxy, (e) thioalkoxy, (f) halo, (g) haloalkyl, (h) aryl-L 2 —, and (i) heterocyclic-L 2 —; R 2 is selected from (a) 2 (b) —C(O)NH—CH(R 14 )—C(O)OR 15 , (c) 3 (d) —C(O)NH—CH(R 14 )—C(O)NHSO 2 R 16 (e) —C(O)NH—CH(R 14 )-tetrazolyl, (f) —C(O)NH-heterocyclic, and (g) —C(O)NH—CH(R 14 )—C(O)NR 17 R 18 ; R 3 is heterocyclic, aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl; R 4 is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, halogen, aryl, arylakyl, heterocyclic, or (heterocyclic)alkyl; L 1 is absent or is selected from (a) —L 4 —N(R 5 )—L 5 —, (b) —L 4 —O—L 5 —, (c) —L 4 —S(O) n —L 5 — (d) —L 4 -L 6 —C(W)—N(R 5 )—L 5 —, (e) —L 4 -L 6 —S(O) m —N(R 5 )—L 5 —, (f) —L 4 —N(R 5 )—C(W)—L 7 -L 5 —, (g) —L 4 —N(R 5 )—S(O) p —L 7 —L 5 —, (h) optionally substituted alkylene, (i) optionally substituted alkenylene, and (j) optionally substituted alkynylene are inhibitors of protein isoprenyl transferases. Also disclosed are protein isoprenyl transferase inhibiting compositions and a method of inhibiting protein isoprenyl transferases.

  具有以下公式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(a)氢，(b)较低的烷基，(c)烯基，(d)烷氧基，(e)硫代烷氧基，(f)卤素，(g)卤代烷基，(h)芳基-L2—，以及(i)杂环-L2—；R2从(a)中选择，(b) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)OR15，(c)中选择，(d) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)NHSO2R16，(e) -C(O)NH-CH(R14)-四唑基，(f) -C(O)NH-杂环，以及(g) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)NR17R18；R3为杂环，芳基，取代或未取代的环烷基；R4为氢，较低烷基，卤代烷基，卤素，芳基，芳基烷基，杂环基，或(杂环)烷基；L1为空缺或从(a) -L4-N(R5)-L5-，(b) -L4-O-L5-，(c) -L4-S(O)n-L5-，(d) -L4-L6-C(W)-N(R5)-L5-，(e) -L4-L6-S(O)m-N(R5)-L5-，(f) -L4-N(R5)-C(W)-L7-L5-，(g) -L4-N(R5)-S(O)p-L7-L5-，(h)可选择取代的烷基，(i)可选择取代的烯基，以及(j)可选择取代的炔基是蛋白异戊二烯转移酶的抑制剂。还公开了蛋白异戊二烯转移酶抑制组合物和抑制蛋白异戊二烯转移酶的方法。
• US6693123B2
  申请人：——

  公开号：US6693123B2

  公开（公告）日：2004-02-17
• In vitro and in vivo antimalarial activity of peptidomimetic protein farnesyltransferase inhibitors with improved membrane permeability
  作者：Dora Carrico、Junko Ohkanda、Howard Kendrick、Kohei Yokoyama、Michelle A. Blaskovich、Cynthia J. Bucher、Frederick S. Buckner、Wesley C. Van Voorhis、Debopam Chakrabarti、Simon L. Croft、Michael H. Gelb、Saïd M. Sebti、Andrew D. Hamilton

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.09.020

  日期：2004.12

  inhibitor ester prodrugs of FTI-2148 (17) were synthesized in order to evaluate the effects of ester structure modification on antimalarial activity and for further development of a farnesyltransferase inhibitor with in vivo activity. Evaluation against P. falciparum in red blood cells showed that all the investigated esters exhibited significant antimalarial activity, with the benzyl ester 16 showing

  合成了一系列FTI-2148蛋白法呢基转移酶抑制剂酯前药，以评估酯结构修饰对抗疟活性的影响，并进一步开发具有体内活性的法呢基转移酶抑制剂。对红细胞中恶性疟原虫的评估表明，所有研究的酯均表现出显着的抗疟活性，苄基酯16表现出最佳的抑制作用（ED50 = 150 nM）。此外，化合物16在小鼠体内表现出体内活性，并在50 mg kg（-1）day（-1）剂量下对伯氏疟原虫的寄生虫血症抑制了46.1％。与游离酸相比，酯的增强的抑制能力与改善的细胞膜通透性相一致。