2-乙酰基硫代甲基-3-(4-甲基苯甲酰)丙酸 | 101973-77-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 2-乙酰基硫代甲基-3-(4-甲基苯甲酰)丙酸
• 英文名称: Esonarimod
• 英文别名: (+/-)-2-acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid；(R,S)-2-acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid；KE-298；esobnarimod；2-(acetylsulfanylmethyl)-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid
• CAS: 101973-77-7
• 化学式: C₁₄H₁₆O₄S
• 分子量: 280.345
• InChiKey: YRSSFEUQNAXQMX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  96.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性 Esonarimod (KE-298) 是一种抗风湿化合物。

体外研究 Esonarimod (KE-298) 在10至300 μg/mL 的剂量下以剂量依赖性的方式抑制RAW264.7细胞的NO产生。其IC₅₀ 值为117.5 μg/mL，该剂量范围内对细胞存活无影响，并且Esonarimod 对RAW264.7 细胞裂解物中的NOS活性无直接影响。

体内研究 多次口服给予标记有放射性的Esonarimod (¹⁴C-KE-298) 后，放射性物质迅速减少，未发现积累趋势。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-乙酰基硫代甲基-3-(4-甲基苯甲酰)丙酸 生成 (S)-Esonarimod
  参考文献：
  名称：

  旋光性2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（KE-298）的制备和抗风湿活性。

  摘要：

  2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（KE-298）是一种抗风湿药。为了阐明旋光性KE-298的作用，我们拆分了外消旋酸并获得了两种旋光异构体。将（+）-KE-298转化为4-溴苄基酯衍生物，并且通过X射线晶体学分析证实其绝对结构为（S）。通过使用KE-298的特性测试，比较了旋光异构体和外消旋KE-298的药理活性。尽管（+）-KE-298对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用强于（-）-KE-298，但在体外试验中未检测到两种异构体之间的差异（增强淋巴细胞转化作用，IL-1拮抗作用）。

  DOI：

  10.1248/cpb.44.602
• 作为产物：
  描述：

  衣康酸酐 在 三氯化铝 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 2-乙酰基硫代甲基-3-(4-甲基苯甲酰)丙酸
  参考文献：
  名称：

  合成抗风湿剂乙磺利莫德，（R，S）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸的实用程序（第1部分）。

  摘要：

  已开发出一种合成新的抗风湿药埃沙利莫德（R，S）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（1）的有效而实用的方法。中间体2-亚甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（2）是在三氯化铝和硝基苯存在下，将甲苯与衣康酸酐（3）进行Friedel-Crafts酰化反应制得的，产率为63％无需硅胶柱纯化。通过将2与硫代乙酸（4）迈克尔加成制备化合物1，产率为74％。总体而言，从3中获得1的产率为47％。还阐明了2的副产物（五种化合物）的结构和合成机理。

  DOI：

  10.1248/cpb.50.1407

文献信息

• Studies on antirheumatic agents. 3-Benzoylpropionic acid derivatives.
  作者：KAZUYA KAMEO、KUNIO OGAWA、KIMIYO TAKESHITA、SHIRO NAKAIKE、KAZUYUKI TOMISAWA、KAORU SOTA

  DOI：10.1248/cpb.36.2050

  日期：——

  As part of the search for new antirheumatic agents, three types of 3-benzoylpropionic acid derivatives having a mercapto moiety in their structures were prepared, and tested for suppressing activity on adjuvant arthritis in Sprague-Dawley rats. A structure-activity relationship study showed that substitution on the phenyl ring contributed to the activity and the most favorable substituent was different in each type of derivative.

  作为寻找新型抗风湿药物的一部分，制备了三种含有巯基结构单元的3-苯甲酰丙酸衍生物，并测试了它们对Sprague-Dawley大鼠佐剂性关节炎的抑制活性。结构-活性关系研究表明，苯环上的取代基对活性有贡献，且每种衍生物中最有利的取代基各不相同。
• Microbial Oxidation of KE-298 Metabolites by<i>Rhizopus</i>sp. and<i>Rhodococcus</i>sp. Strains
  作者：Joji SASAKI、Hideo YOSHIDA、Kazuyuki TOMISAWA、Kimiyo TAKESHITA、Takashi ADACHI

  DOI：10.1271/bbb.62.1048

  日期：1998.1

  The metabolites of the antirheumatic agent KE-298 in humans, (-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-hydroxymethylphenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid], (-)-(2R)-M-5 [diastereomers of (-)-(2R)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-methylsulfinyl-methyl-4-oxobutanoic acid], (-)-(2R)-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-carboxyphenyl)-2-methylthio-methyl-4-oxobutanoic acid], and (-)-(2R)-M-7 [di- astereomers of (-)-(2R)-4-(4-carboxyphenyl)-2-methyl-sulfinylmethyl-4-oxobutanoic acid] were synthesized based on microbial transformation. The substrate KE-748 (racemic form of (-)-(2R)- and (+)-(2S)-4-(4-methyl-phenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid: 7.5 g) was converted to (-)-(2R)-M-4 (1.84 g) using Rhizopus sp. TF0040 in a 50-l jar fermentor. Specific cytochrome P-450 inhibitors, SKF-525-A and metyrapone strongly inhibited the hydroxylation reaction. It was suggested that cytochrome P-450 is responsible for the microbial reaction. Furthermore, (-)-(2R)-M-4 (200 mg) was transformed to (-)-(2R)-M-6 (144 mg) by co-oxidation with n-hexadecane as a carbon source using Rhodococcus sp. TA0250 in a 1.4-l jar fermentor. Starting from (-)-(2R)-M-4 and (-)-(2R)-M-6 obtained as above, (-)-(2R)-M-5 and (-)-(2R)-M-7, respectively were chemically synthesized by m-chloroperoxybenzoic acid oxidation.

  抗风湿剂KE-298在人体内的代谢物，(-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸]， (-)-(2R)-M-5 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-甲基-4-氧代丁酸的非对映异构体], (-)-(2R )-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲硫基-甲基-4-氧代丁酸]和 (-)-(2R)-M-7 [非对映异构体基于微生物转化合成了(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲基-亚磺酰基甲基-4-氧代丁酸]。底物KE-748（(-)-(2R)-和(+)-(2S)-4-(4-甲基-苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸的外消旋形式：7.5克）被转化使用根霉属 (Rhizopus sp.) 合成 (-)-(2R)-M-4 (1.84 g)。 TF0040 在 50 升发酵罐中。特异性细胞色素 P-450 抑制剂 SKF-525-A 和甲吡酮强烈抑制羟基化反应。有人认为细胞色素 P-450 负责微生物反应。此外，使用红球菌属菌种，通过与正十六烷作为碳源共氧化，将(-)-(2R)-M-4 (200 mg)转化为(-)-(2R)-M-6 (144 mg)。 。 TA0250 在 1.4 升发酵罐中。从如上获得的(-)-(2R)-M-4和(-)-(2R)-M-6开始，(-)-(2R)-M-5和(-)-(2R)-M -7分别由间氯过苯甲酸氧化化学合成。
• Functional activity of the mouse flavin-containing monooxygenase forms 1, 3, and 5
  作者：Jun Zhang、Matt A. Cerny、Matt Lawson、Ruzbeh Mosadeghi、John R. Cashman

  DOI：10.1002/jbt.20176

  日期：2007.8

  Three functional mouse flavin-containing monooxygenases (mFMOs) (i.e., mFMO1, mFMO3, and mFMO5) have been reported to be the major FMOs present in mouse liver. To examine the biochemical features of these enzymes, recombinant enzymes were expressed as maltose-binding protein fusion proteins (i.e., MBP-mFMO1, MBP-mFMO3, and MBP-mFMO5) in Escherichia coli and isolated and purified with affinity chromatography

  据报道，三种功能性的含有小鼠黄素的单加氧酶（mFMOs）（即，mFMO1，mFMO3和mFMO5）是小鼠肝脏中存在的主要FMO。为了检查这些酶的生化特性，重组酶在大肠杆菌中表达为麦芽糖结合蛋白融合蛋白（即MBP-mFMO1，MBP-mFMO3和MBP-mFMO5），并用亲和色谱法分离和纯化。使用多种底物检查了这三种小鼠肝FMO酶的底物特异性，包括巯基咪唑，三甲胺，S-甲基依那立莫德及其类似物以及一系列10-（N，N-二甲基氨基烷基）-2-（三氟甲基）吩噻嗪类似物。比较了三种小鼠FMO对这些底物的动力学参数，以尝试探索每种mFMO特有的底物结构-功能关系。利用所有三种酶的吩噻嗪底物，我们比较了在相似条件下重组酶的pH依赖性。此外，在存在和不存在NADPH的情况下，检查了mFMO1，mFMO3和mFMO5酶的热稳定性。结果揭示了mFMO5的独特功能，表明可能对这种在人和小鼠肝脏中大量表达的FM
• Formation of a disulfide protein conjugate of the SH-group-containing metabolite (M-I) of esonarimod (kE-298) and its elimination in rats
  作者：Masatoshi Hasegawa、Naoko Omi、Hiromi Endo、Hideo Yoshida、Shohei Higuchi

  DOI：10.1211/0022357021778763

  日期：2010.2.18

  The reactivity of the thiol moiety of the active main metabolite (M-I) of esonarimod (kE-298), a novel anti-rheumatic agent, was investigated in rats. After repeated oral administration of 14C-kE-298, the radioactivity decreased rapidly and no tendency towards accumulation was found, in marked contrast to other common SH-group-containing drugs. At 30 min after intravenous administration of 14C-M-I to rats, the concentration of the 14C-M-I plasma protein conjugate in plasma was extremely low at 0.143 nmol mL−1 (0.66% of total plasma radioactivity). The 14C-M-I plasma protein conjugate that formed in rat plasma was mixed disulfide with plasma protein. After intravenous administration of synthetic 14C-M-I plasma protein conjugate to rats, the radioactivity in plasma decreased rapidly, with the terminal half-life at 6.90 h. In-vitro, the 14C-M-I plasma protein conjugate was readily dissociated by the endogenous thiol compounds, cysteine and glutathione. These results suggest that the reactivity of the thiol moiety of M-I is extremely low. Furthermore, the 14C-M-I plasma protein conjugate decreased rapidly in-vivo, which would be related to interaction with endogenous thiol compounds. These properties of M-I are principally responsible for the zero accumulation in rat tissues. kE-298 could therefore be expected to have reduced adverse effects compared with other SH-group-containing anti-rheumatic drugs.

  摘要：本文研究了新型抗风湿药物esonarimod（kE-298）的活性主代谢物（M-I）中巯基部分的反应性。在多次口服14C-kE-298后，放射性迅速降低，没有积累的趋势，这与其他常见的含有SH基团的药物形成鲜明对比。在静脉注射14C-M-I到大鼠后30分钟，14C-M-I血浆蛋白结合物的浓度极低，为0.143 nmol mL-1（总血浆放射性的0.66%）。在大鼠血浆中形成的14C-M-I血浆蛋白结合物是与血浆蛋白混合的二硫键。在静脉注射合成的14C-M-I血浆蛋白结合物到大鼠后，血浆中的放射性迅速降低，终末半衰期为6.90小时。在体外，14C-M-I血浆蛋白结合物很容易被内源性巯基化合物半胱氨酸和谷胱甘肽解离。这些结果表明，M-I的巯基部分的反应性极低。此外，14C-M-I血浆蛋白结合物在体内迅速降低，这可能与内源性巯基化合物的相互作用有关。这些M-I的属性主要负责大鼠组织中的零积累。与其他含有SH基团的抗风湿药物相比，kE-298因此可以预期具有减少的不良反应。
• COMBINATION THERAPY OF ARTHRITIS WITH TRANILAST
  申请人：PEARLMAN Rodney

  公开号：US20100158905A1

  公开（公告）日：2010-06-24

  Combination therapy is disclosed herein for the treatment an arthritic condition (e.g. rheumatoid arthritis, osteoarthritis or psoriatic arthritis). The therapies disclosed herein comprise administering tranilast or an analogous compound in combination with a pharmaceutical agent, such as a non-steroidal anti-inflammatory drug, a disease-modifying drug, a COX-2 inhibitor, an antibiotic, an analgesic or combination thereof.

  本文披露了一种治疗关节炎症状（例如类风湿性关节炎、骨关节炎或银屑病性关节炎）的联合治疗方案。本文所披露的治疗方案包括与药物剂量联合使用曲安那或类似化合物，例如非甾体抗炎药、疾病修饰药、COX-2抑制剂、抗生素、镇痛药或以上药物的联合使用。