S-甲基KE-298 | 143584-75-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: S-甲基KE-298
• 英文名称: S-methyl-Esonarimod
• 英文别名: (+/-)-2-methylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid；KE-748；S-methyl-KE-298；4-(4-methylphenyl)-2-(methylsulfanylmethyl)-4-oxobutanoic acid
• CAS: 143584-75-2
• 化学式: C₁₃H₁₆O₃S
• 分子量: 252.334
• InChiKey: WRIZBWMOURRWRW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  457.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.188±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  79.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

S-methyl-KE-298 是 KE-298 的一种活性代谢物。KE-298 抑制类风湿关节炎 (RA) 滑膜细胞的基质金属蛋白酶 (MMP-1) 产生。

体外研究

S-methyl-KE-298 是去乙酰基 KE-298 的甲基衍生物。在体外，KE-298 及其血浆代谢物 deacetyl-KE-298（M-1）和 S-methyl-KE-298（M-2）与大鼠、狗及人类血浆的蛋白结合率分别高达 >97%、>89% 和 >99%。KE-298 能阻断由 IL-1β 引起的 pro-MMP-2 活化和 MT1-MMP 表达，但不影响 IL-1β 引起的组织金属蛋白酶抑制剂 2（TIMP-2）从类风湿滑膜细胞中的分泌。KE-298 通过影响转录因子 AP-1 来抑制 RA 滑膜细胞中 MMP-1 的产生。此外，KE-298 还能抑制未受刺激的 RA 滑膜细胞的基础水平 MT1-MMP 表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  S-甲基KE-298 在 Rhizopus sp. TF₀₀₄₀ 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 96.0h， 以24.5%的产率得到(-)-(2R)-4-(4-hydroxymethylphenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Microbial Oxidation of KE-298 Metabolites byRhizopussp. andRhodococcussp. Strains

  摘要：

  抗风湿剂KE-298在人体内的代谢物，(-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸]， (-)-(2R)-M-5 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-甲基-4-氧代丁酸的非对映异构体], (-)-(2R )-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲硫基-甲基-4-氧代丁酸]和 (-)-(2R)-M-7 [非对映异构体基于微生物转化合成了(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲基-亚磺酰基甲基-4-氧代丁酸]。底物KE-748（(-)-(2R)-和(+)-(2S)-4-(4-甲基-苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸的外消旋形式：7.5克）被转化使用根霉属 (Rhizopus sp.) 合成 (-)-(2R)-M-4 (1.84 g)。 TF0040 在 50 升发酵罐中。特异性细胞色素 P-450 抑制剂 SKF-525-A 和甲吡酮强烈抑制羟基化反应。有人认为细胞色素 P-450 负责微生物反应。此外，使用红球菌属菌种，通过与正十六烷作为碳源共氧化，将(-)-(2R)-M-4 (200 mg)转化为(-)-(2R)-M-6 (144 mg)。 。 TA0250 在 1.4 升发酵罐中。从如上获得的(-)-(2R)-M-4和(-)-(2R)-M-6开始，(-)-(2R)-M-5和(-)-(2R)-M -7分别由间氯过苯甲酸氧化化学合成。

  DOI：

  10.1271/bbb.62.1048
• 作为产物：
  描述：

  (+/-)-2-thiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid 以80的产率得到S-甲基KE-298
  参考文献：
  名称：

  Bioorgan. Med. Chem. 2002, 10, 2713-2721

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Functional activity of the mouse flavin-containing monooxygenase forms 1, 3, and 5
  作者：Jun Zhang、Matt A. Cerny、Matt Lawson、Ruzbeh Mosadeghi、John R. Cashman

  DOI：10.1002/jbt.20176

  日期：2007.8

  Three functional mouse flavin-containing monooxygenases (mFMOs) (i.e., mFMO1, mFMO3, and mFMO5) have been reported to be the major FMOs present in mouse liver. To examine the biochemical features of these enzymes, recombinant enzymes were expressed as maltose-binding protein fusion proteins (i.e., MBP-mFMO1, MBP-mFMO3, and MBP-mFMO5) in Escherichia coli and isolated and purified with affinity chromatography

  据报道，三种功能性的含有小鼠黄素的单加氧酶（mFMOs）（即，mFMO1，mFMO3和mFMO5）是小鼠肝脏中存在的主要FMO。为了检查这些酶的生化特性，重组酶在大肠杆菌中表达为麦芽糖结合蛋白融合蛋白（即MBP-mFMO1，MBP-mFMO3和MBP-mFMO5），并用亲和色谱法分离和纯化。使用多种底物检查了这三种小鼠肝FMO酶的底物特异性，包括巯基咪唑，三甲胺，S-甲基依那立莫德及其类似物以及一系列10-（N，N-二甲基氨基烷基）-2-（三氟甲基）吩噻嗪类似物。比较了三种小鼠FMO对这些底物的动力学参数，以尝试探索每种mFMO特有的底物结构-功能关系。利用所有三种酶的吩噻嗪底物，我们比较了在相似条件下重组酶的pH依赖性。此外，在存在和不存在NADPH的情况下，检查了mFMO1，mFMO3和mFMO5酶的热稳定性。结果揭示了mFMO5的独特功能，表明可能对这种在人和小鼠肝脏中大量表达的FM
• Synthesis and Antirheumatic Activity of the Metabolites of Esonarimod
  作者：Toshiya Noguchi、Akira Onodera、Kazuyuki Tomisawa、Miyuki Yamashita、Kimiyo Takeshita、Sadakazu Yokomori

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00084-6

  日期：2002.8

  We have developed esonarimod, (+/-)-2-acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid, as a new antirheumatic drug. Now we describe herein the preparation of the enantiomers of (+/-)-deacetylesonarimod, the pharmaceutically active metabolites of esonarimod, and comparison of their antirheumatic activities. No significant difference has been observed between the two enantiomers. In a pre-clinical study of esonarimod, other metabolites were detected in rat blood or urine. We also synthesized these compounds as authentic samples to analyze the human metabolites in clinical studies of esonarimod. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.