N-methyl-2,6-di-(cis-phenylethyl)piperidine | 530-51-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物
• 英文名称: N-methyl-2,6-di-(cis-phenylethyl)piperidine
• 英文别名: cis-lobelane；lobelane；1-methyl-2r,6c-diphenethyl-piperidine；1-Methyl-2r,6c-diphenaethyl-piperidin；(2S,6R)-1-methyl-2,6-bis(2-phenylethyl)piperidine
• CAS: 530-51-8
• 化学式: C₂₂H₂₉N
• 分子量: 307.479
• InChiKey: ISVBJSRQEBWKPB-SZPZYZBQSA-N

物化性质

• 沸点：
  175 °C
• 密度：
  0.979±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  3.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-methyl-2,6-di-(cis-phenylethyl)piperidine 、 碘甲烷 以 丙酮 为溶剂， 以97%的产率得到cis-1,1-dimethyl-2,6-diphenethyl-piperidinium; iodide
  参考文献：
  名称：

  Defunctionalized Lobeline Analogues:  Structure−Activity of Novel Ligands for the Vesicular Monoamine Transporter

  摘要：

  (-)-Lobeline（2R,6S,10S；1a）是一种烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）拮抗剂，能够抑制甲基苯丙胺的神经化学和行为效应，并抑制多巴胺转运体（DAT）和囊泡单胺转运体（VMAT2）的功能。VMAT2是开发甲基苯丙胺滥用治疗药物的目标。通过对lobeline进行结构修饰，得到了功能丧失的类似物meso-transdiene（MTD）和lobelane，它们对VMAT2具有高活性和选择性。为了建立这一新型VMAT2配体类别的结构-活性关系，研究人员合成了MTD、lobelane以及其它结构相关类似物的特定立体化学形式。这些化合物已被评估用于抑制[H-3]尼古丁（[H-3]NIC）结合（α4β2* nAChR）、[H-3]甲基鲁康宁（[H-3]MLA）结合（α7* nAChR）以及[H-3]二氢四苯肼（[H-3]DTBZ）结合（VMAT2）的能力。总体而言，与lobeline相比，所有这些类似物在α4β2*和α7* nAChRs上的结合亲和力较低，从而提高了对VMAT2的选择性。以下是导致VMAT2亲和力变化不大，且活性低于先导化合物lobelane的结构修饰： 1. 改变哌啶环C-2和C-6位的立体化学； 2. 在哌啶C-2和C-6取代基中改变不饱和度； 3. 将不饱和引入哌啶环； 4. 开环或消除哌啶环； 5. 去除哌啶环上的N-甲基基团。 此外，在顺式系列失去功能的lobelane分子中引入季铵基团，导致对VMAT2的亲和力显著降低，而在反式系列中仅获得亲和力的小变化。评估中发现，最活跃（K-i = 630 nM）且对VMAT2选择性最高的化合物是N-甲基-2,6-顺式-双（萘乙基）哌啶类似物28b（1-NAP-lobelane），其中lobelane的苯基被1-萘基基团取代。因此，初步的结构-活性关系研究表明，对lobelane分子结构进行修饰以增强VMAT2亲和力和选择性的最有前途的变化是去功能化（得到lobelane和MTD）以及将lobelane的苯环替换为具有π扩展结构的其他芳香基团。

  DOI：

  10.1021/jm0501228
• 作为产物：
  描述：

  (cis:trans)-(-)-lobeline 在 palladium on activated charcoal sodium tetrahydroborate 、 磷酸 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 20.0~60.0 ℃ 、310.26 kPa 条件下， 反应 43.0h， 生成 N-methyl-2,6-di-(cis-phenylethyl)piperidine
  参考文献：
  名称：

  Defunctionalized Lobeline Analogues:  Structure−Activity of Novel Ligands for the Vesicular Monoamine Transporter

  摘要：

  (-)-Lobeline（2R,6S,10S；1a）是一种烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）拮抗剂，能够抑制甲基苯丙胺的神经化学和行为效应，并抑制多巴胺转运体（DAT）和囊泡单胺转运体（VMAT2）的功能。VMAT2是开发甲基苯丙胺滥用治疗药物的目标。通过对lobeline进行结构修饰，得到了功能丧失的类似物meso-transdiene（MTD）和lobelane，它们对VMAT2具有高活性和选择性。为了建立这一新型VMAT2配体类别的结构-活性关系，研究人员合成了MTD、lobelane以及其它结构相关类似物的特定立体化学形式。这些化合物已被评估用于抑制[H-3]尼古丁（[H-3]NIC）结合（α4β2* nAChR）、[H-3]甲基鲁康宁（[H-3]MLA）结合（α7* nAChR）以及[H-3]二氢四苯肼（[H-3]DTBZ）结合（VMAT2）的能力。总体而言，与lobeline相比，所有这些类似物在α4β2*和α7* nAChRs上的结合亲和力较低，从而提高了对VMAT2的选择性。以下是导致VMAT2亲和力变化不大，且活性低于先导化合物lobelane的结构修饰： 1. 改变哌啶环C-2和C-6位的立体化学； 2. 在哌啶C-2和C-6取代基中改变不饱和度； 3. 将不饱和引入哌啶环； 4. 开环或消除哌啶环； 5. 去除哌啶环上的N-甲基基团。 此外，在顺式系列失去功能的lobelane分子中引入季铵基团，导致对VMAT2的亲和力显著降低，而在反式系列中仅获得亲和力的小变化。评估中发现，最活跃（K-i = 630 nM）且对VMAT2选择性最高的化合物是N-甲基-2,6-顺式-双（萘乙基）哌啶类似物28b（1-NAP-lobelane），其中lobelane的苯基被1-萘基基团取代。因此，初步的结构-活性关系研究表明，对lobelane分子结构进行修饰以增强VMAT2亲和力和选择性的最有前途的变化是去功能化（得到lobelane和MTD）以及将lobelane的苯环替换为具有π扩展结构的其他芳香基团。

  DOI：

  10.1021/jm0501228

文献信息

• Vesicular Monoamine Transporter-2 Ligands and Their Use in the Treatment of Psychostimulant Abuse
  申请人：University of Kentucky Research Foundation

  公开号：US20170304227A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present invention relates to methods of treatment of a disease or pathology of the central nervous system, an eating disorder, or substance use disorder, drug dependence/abuse and withdrawal therefrom comprising administering at least one N-phenylalkyl amphetamine derivative and pharmaceutical compositions comprising at least one N-phenylalkyl amphetamine derivative to an individual in need thereof.

  本发明涉及治疗中枢神经系统疾病或病理、进食障碍、物质使用障碍、药物依赖/滥用及其戒断的方法，包括给予至少一种N-苯基烷基苯丙胺衍生物和包含至少一种N-苯基烷基苯丙胺衍生物的药物组合物给需要的个体。
• PIPERIDINE DERIVATIVES. PART 1. LOBELAN AND RELATED COMPOUNDS
  作者：JOHN LEE、WERNER FREUDENBERG

  DOI：10.1021/jo01188a007

  日期：1944.11
• Wieland; Schoepf; Hermsen, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1925, vol. 444, p. 55
  作者：Wieland、Schoepf、Hermsen

  DOI：——

  日期：——
• US7368443B2
  申请人：——

  公开号：US7368443B2

  公开（公告）日：2008-05-06
• [EN] TREATING PROTEIN MISFOLDING DISEASES<br/>[FR] TRAITEMENT DES PATHOLOGIES DE MAUVAIS REPLIEMENT DES PROTÉINES
  申请人：MAYO FOUNDATION

  公开号：WO2009061906A2

  公开（公告）日：2009-05-14

  This document provides methods and materials related to treating a protein misfolding disease. For example, methods and materials relating to the use of a lobeline compound to treat a protein misfolding disease are provided.