2,2-dimethyl-3-(5-methyl-4-(4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)propanenitrile | 1374828-96-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2,2-dimethyl-3-(5-methyl-4-(4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)propanenitrile
• 英文别名: 2,2-Dimethyl-3-[5-methyl-4-[[4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]propanenitrile
• CAS: 1374828-96-2
• 化学式: C₁₅H₁₈F₃N₇
• 分子量: 353.35
• InChiKey: PDISIGKAKURBGN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  91.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-4-硝基吡唑 、 2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 、 3-溴-2,2-二甲基丙酸 在 caesium carbonate 、 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以29 mg的产率得到2,2-dimethyl-3-(5-methyl-4-(4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)propanenitrile
  参考文献：
  名称：

  发现高选择性、脑渗透性氨基吡唑 LRRK2 抑制剂

  摘要：

  通过选择性小分子抑制剂调节 LRRK2 激酶活性已被提议作为帕金森病的潜在可行治疗方法。通过使用氨基吡唑作为苯胺生物电子等排体，我们发现了一系列新的 LRRK2 抑制剂。在此，我们描述了我们的优化工作，该工作导致鉴定了一种高效的、脑渗透性氨基吡唑 LRRK2 抑制剂 ( 18 )，该抑制剂解决了我们先前公开的苯胺基氨基嘧啶抑制剂的缺陷（例如，溶解性差和代谢软点）。在体内啮齿动物 PKPD 研究中，18表现出良好的大脑暴露并导致 ip 给药后大脑 pLRRK2 水平的显着降低。本文描述的氨基吡唑生物等排取代苯胺和减弱CYP1A2抑制的策略对其他药物发现计划具有潜在的应用。

  DOI：

  10.1021/ml3003007

文献信息

• [EN] PYRAZOLE AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE AMINOPYRIMIDINE EN TANT QUE MODULATEURS DU LRRK2
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2012062783A1

  公开（公告）日：2012-05-18

  Compounds of the formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  化合物的结构式（I）或其药用盐，其中X，R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。还公开了制备这些化合物的方法，并将这些化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病。
• PYRAZOLE AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS
  申请人：Baker-Glenn Charles

  公开号：US20120157427A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  Compounds of the formula I: or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  化合物I的公式为：或其药学上可接受的盐，其中X，R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。还公开了制备该化合物的方法以及使用该化合物治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病的方法。
• ASSAYS AND BIOMARKERS FOR LRRK2
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140228384A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  Biomarkers for screening subjects for Parkinson's disease and providing companion diagnostic tools for therapies using LRRK2 modulators, and assays for screening compounds and compositions for modulation of LRRK2 activity.
• US8815882B2
  申请人：——

  公开号：US8815882B2

  公开（公告）日：2014-08-26
• Discovery of a Highly Selective, Brain-Penetrant Aminopyrazole LRRK2 Inhibitor
  作者：Bryan K. Chan、Anthony A. Estrada、Huifen Chen、John Atherall、Charles Baker-Glenn、Alan Beresford、Daniel J. Burdick、Mark Chambers、Sara L. Dominguez、Jason Drummond、Andrew Gill、Tracy Kleinheinz、Claire E. Le Pichon、Andrew D. Medhurst、Xingrong Liu、John G. Moffat、Kevin Nash、Kimberly Scearce-Levie、Zejuan Sheng、Daniel G. Shore、Hervé Van de Poël、Shuo Zhang、Haitao Zhu、Zachary K. Sweeney

  DOI：10.1021/ml3003007

  日期：2013.1.10

  modulation of LRRK2 kinase activity by a selective small molecule inhibitor has been proposed as a potentially viable treatment for Parkinson's disease. By using aminopyrazoles as aniline bioisosteres, we discovered a novel series of LRRK2 inhibitors. Herein, we describe our optimization effort that resulted in the identification of a highly potent, brain-penetrant aminopyrazole LRRK2 inhibitor (18) that

  通过选择性小分子抑制剂调节 LRRK2 激酶活性已被提议作为帕金森病的潜在可行治疗方法。通过使用氨基吡唑作为苯胺生物电子等排体，我们发现了一系列新的 LRRK2 抑制剂。在此，我们描述了我们的优化工作，该工作导致鉴定了一种高效的、脑渗透性氨基吡唑 LRRK2 抑制剂 ( 18 )，该抑制剂解决了我们先前公开的苯胺基氨基嘧啶抑制剂的缺陷（例如，溶解性差和代谢软点）。在体内啮齿动物 PKPD 研究中，18表现出良好的大脑暴露并导致 ip 给药后大脑 pLRRK2 水平的显着降低。本文描述的氨基吡唑生物等排取代苯胺和减弱CYP1A2抑制的策略对其他药物发现计划具有潜在的应用。