2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 | 515824-43-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
• 中文别名: 2-氯-4-甲氨基-5-(三氟甲基)嘧啶
• 英文名称: 2-chloro-N-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine
• 英文别名: 2-chloro-5-trifluoromethyl-N-methylpyrimidin-4-amine
• CAS: 515824-43-8
• 化学式: C₆H₅ClF₃N₃
• 分子量: 211.574
• InChiKey: DBZWBBJKHCGBCI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  308.1±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.502±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  37.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C，避光干燥

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium azide 、 氯化铵 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 N2-(2-chloro-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl)-N4-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  高强度，选择性和脑可穿透的富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）小分子抑制剂的发现。

  摘要：

  对于测试富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）的有效，选择性和脑穿透性小分子抑制剂的需求很高，以测试抑制LRRK2激酶活性对于帕金森氏病患者是否可能是可行的治疗选择。本文中，我们公开了使用基于性质和结构的药物设计来优化高度配体有效的氨基嘧啶前导化合物。高通量体内啮齿动物盒药代动力学研究使得能够快速验证体内外相关性。以这些数据为指导，建立了最佳设计参数。将这些指导原则有效地整合到我们的分子设计过程中，导致发现了小分子抑制剂，例如GNE-7915（18）和19，它具有LRRK2细胞效能，广泛的激酶选择性，代谢稳定性和跨多个物种的大脑渗透的理想平衡。地位GNE-7915为啮齿动物和较高的品种毒性研究，使风险评估的早期发展。

  DOI：

  10.1021/jm301020q
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶 、 甲胺 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以53%的产率得到2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  XL01126 的发现：一种有效、快速、协同、选择性、口服生物可利用且血脑屏障渗透性的富含亮氨酸重复激酶 2 的 PROTAC 降解剂

  摘要：

  富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 是帕金森病最有希望的靶点之一。 LRRK2 靶向策略主要集中于 1 型激酶抑制剂，但其具有局限性，因为受抑制的蛋白质会干扰自然机制，从而可能导致不良副作用。在此，我们报告了 LRRK2 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的开发，最终发现了降解剂 XL01126，作为替代 LRRK2 靶向策略。基于 E3 连接酶 von Hippel-Lindau (VHL)、Cereblon (CRBN) 和细胞凋亡抑制剂 (cIAP) 配体的 PROTAC 的初步设计和筛选确定了含有硫醚缀合的 VHL 配体 VH101 的最佳降解剂。第二轮药物化学探索使 XL01126 成为多种细胞系中 LRRK2 的快速有效降解剂，其 DC 50值在 15-72 nM 范围内， D最大值范围在 82% 至 90% 之间，降解半衰期跨越0.6 至 2.4 小时。 XL01126

  DOI：

  10.1021/jacs.2c05499

文献信息

• [EN] AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS AMINOPYRIMIDINIQUES UTILISÉS COMME MODULATEURS DE LRRK2
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013079505A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  Compounds of the formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中A、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。还公开了制备这些化合物的方法，并将这些化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病。
• [EN] COMPOUND, COMPOSITIONS, AND METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS, ET PROCÉDÉS
  申请人：DENALI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017087905A1

  公开（公告）日：2017-05-26

  Compounds having activity as LRRK2 inhibitors are disclosed. The compounds are of formula (I) including stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. Methods associated with preparation and use of such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds, are also disclosed.

  披露了具有LRRK2抑制剂活性的化合物。这些化合物具有公式(I)，包括立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐和前药。还披露了与这些化合物的制备和使用相关的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。
• 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
  申请人：Zahn Karl Stephan

  公开号：US20070032514A1

  公开（公告）日：2007-02-08

  The present invention encompasses compounds of general formula (1) wherein R 1 to R 3 are defined as in claim 1, which are suitable for the treatment of diseases characterised by excessive or abnormal cell proliferation, and the use thereof for preparing a pharmaceutical composition having the above-mentioned properties.

  本发明涵盖了一般式（1）的化合物 其中 R 1 至 R 3 如权利要求书中所定义，适用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病，并用于制备具有上述特性的药物组合物。
• Discovery of Novel Janus Kinase (JAK) and Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for the Treatment of Hematological Malignancies
  作者：Xuewu Liang、Jie Zang、Xiaoyang Li、Shuai Tang、Min Huang、Meiyu Geng、C. James Chou、Chunpu Li、Yichun Cao、Wenfang Xu、Hong Liu、Yingjie Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01597

  日期：2019.4.25

  Concurrent inhibition of Janus kinase (JAK) and histone deacetylase (HDAC) could potentially improve the efficacy of the HDAC inhibitors in the treatment of cancers and resolve the problem of HDAC inhibitor resistance in some tumors. Here, a novel series of pyrimidin-2-amino-pyrazol hydroxamate derivatives as JAK and HDAC dual inhibitors was designed, synthesized, and evaluated, among which 8m possessed

  同时抑制Janus激酶（JAK）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可能会提高HDAC抑制剂在癌症治疗中的疗效，并解决一些肿瘤中HDAC抑制剂耐药的问题。在这里，设计、合成和评估了一系列新的嘧啶-2-氨基-吡唑异羟肟酸酯衍生物作为 JAK 和 HDAC 双重抑制剂，其中 8m 对 JAK2 和 HDAC6 具有强效和平衡的活性，其半数最大抑制浓度为纳摩尔级。8m 在几种血液细胞系中表现出优于 SAHA 和鲁索替尼的抗增殖和促凋亡活性。值得注意的是，在携带 JAK2V617F 突变的 HEL 细胞中，8m 表现出比 SAHA 和鲁索替尼的组合更有效的抗增殖作用。小鼠药代动力学研究表明，8m 腹腔给药后具有良好的生物利用度。最后，8m 在 HEL 异种移植模型中显示出抗肿瘤功效且无显着毒性。总的来说，结果证实了 JAK 和 HDAC 双重抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的治疗潜力，并为进一步的结构优化和抗肿瘤机制研究提供了有价值的线索。
• [EN] 2-(PHENYL OR PYRID-3-YL) AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE LRRK2 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE<br/>[FR] DÉRIVÉS 2-(PHÉNYL OU PYRID-3-YL)AMINOPYRIMIDINES EN TANT QUE MODULATEURS DE LA KINASE LRRK2 POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013079495A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  Compounds of the formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein m, n. X, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  化合物的结构式（I），或其药用盐，其中m、n、X、R1、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述。还公开了制备这些化合物的方法，并将这些化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病。