PNU-159682 | 202350-68-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 蒽环类药物
• 英文名称: PNU-159682
• 英文别名: 3'-deamino-3'',4'-anhydro-[2''(S)-methoxy-3''(R)-oxy-4''-morpholinyl]doxorubicin；(7S,9S)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-7-[[(2S,4R,6S,7S,9R,10S)-10-methoxy-6-methyl-5,8,11-trioxa-1-azatricyclo[7.4.0.02,7]tridecan-4-yl]oxy]-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
• CAS: 202350-68-3
• 化学式: C₃₂H₃₅NO₁₃
• 分子量: 641.629
• InChiKey: SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N

物化性质

• 沸点：
  838.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO: 2mg/mL, clear

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  191
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PNU-159682 是蒽环类新霉素代谢产物的代谢产物，是一种 DNA 拓扑异构酶 I (Topo I) 抑制剂，具有出色的细胞毒性。在ADC 合成中，PNU-159682 是一种比阿霉素更具优势的选择，并且可以用于开发新的抗癌药物。

细胞活性实验

在体外实验中，当暴露HT-29、A2780、DU145、EM-2、Jurkat 和 CEM 细胞 1 小时后，在无药物培养基中继续培养 72 小时，PNU-159682 在低浓度（0-500 nM）下表现出极强的细胞毒性作用。它的 IC70 值在亚纳摩尔范围内（0.07-0.58 nM），显著低于 MMDX 和阿霉素。

体内研究

PNU-159682 在小鼠L1210白血病模型中单次静脉注射 15 μg/kg 是最大耐受剂量，并且表现出较强的抗肿瘤活性，延长生存期达29%。同样地，PNU-159682 在 MX-1 人乳腺癌裸鼠异种移植瘤模型中的治疗效果显著，在第39天时有四只小鼠完全缓解了肿瘤。

细胞活性实验

细胞系： HT-29, A2780, DU145, EM-2, Jurkat 和 CEM 细胞
浓度： 0-500 nM
孵育时间： 首先暴露于 PNU-159682 中 1 小时，然后在无药物培养基中继续培养72小时
结果： 在低剂量（0.07-0.58 nM）下表现出比 MMDX 和阿霉素更强的活性。

体内研究

PNU-159682 单次静脉注射 4 μg/kg，在3个周期、每7天一次，持续40天后在 MX-1 人乳腺癌裸鼠异种移植瘤模型中表现出良好的治疗效果。此外，在BJAB.Luc 模型中单剂量 2 mg/kg 的 PNU-159682 结合抗CD22 抗体的疗效与 vc-MMAE 相当，且单剂药物可使肿瘤停顿长达三周。

动物模型： 四到六周龄雌性 CD-1 裸鼠 MX-1 肿瘤片
剂量： 4 μg/kg
给药方式： 静脉注射；每7天一次，共3个周期，持续40天
结果： PNU-159682 在 MX-1 人乳腺癌异种移植瘤中表现出抗肿瘤效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PNU-159682 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (8S,10S)-6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-12-imino-1-methoxy-10-[[(2S,4R,6S,7S,9R,10S)-10-methoxy-6-methyl-5,8,11-trioxa-1-azatricyclo[7.4.0.02,7]tridecan-4-yl]oxy]-9,10-dihydro-7H-tetracen-5-one
  参考文献：
  名称：

  PNU-159682抗体药物偶联物（ADC）的评估

  摘要：

  PNU-159682是新霉素的高效次级代谢产物，属于天然蒽环类药物。由于其极高的效力和仅部分了解的作用机理，因此被认为是开发用于抗体药物偶联物（ADC）的新的连接剂套件的有趣起点。在小分子上探索了结构活性关系，这导致开发出六种用于与抗体缀合的接头药物。在这里，我们描述了新型PNU-159682衍生物的合成以及随后的接头药物以及小分子和ADC的相应生物学评估。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127640
• 作为产物：
  描述：

  在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.58h， 以25%的产率得到PNU-159682
  参考文献：
  名称：

  一种用于抗体药物偶联物的药物毒素PNU- 159682的制备方法及其中间体

  摘要：

  本发明提供一种用于制备抗体偶联药物的药物毒素PNU‑159682(吗啉基蒽环衍生物)的方法及该制备方法中涉及的中间体。本发明的制备方法通过引入保护基团和改用容易放大的试剂从而提高了工艺的稳定性、实用性和可放大性；本发明的制备方法降低了放大生产时的危险性和操作难度；制备生产操作简便。

  公开号：

  CN110776501B
• 作为试剂：
  描述：

  1-({[(6-{2-oxo-2-[(2S,4S)-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-4-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-methoxy-1-methyloctahydro-1H-pyrano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy}-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetracen-2-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy]acetyl}oxy)pyrrolidine-2,5-dione 、 N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐 、 三乙胺 在