瑞格列奈 | 135062-02-1

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 瑞格列奈
• 中文别名: 瑞格列萘；S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]}；(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸；诺和龙；瑞哌格列尼
• 英文名称: (S)-repaglinide
• 英文别名: Repaglinide；(S)-(+)-2-ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid；2-ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid
• CAS: 135062-02-1
• 化学式: C₂₇H₃₆N₂O₄
• mdl: MFCD00906179
• 分子量: 452.594
• InChiKey: FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  129-130.2 °C
• 比旋光度：
  D20 +6.97° (c = 0.975 in methanol); D20 +7.45° (c = 1.06 in methanol)
• 沸点：
  672.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.137±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：34 mg/毫升
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.481
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

瑞格列奈通过细胞色素P450 3A4和2C9的氧化和脱烷基作用迅速代谢，形成主要的双羧酸衍生物（M2）。进一步氧化产生芳香胺衍生物（M1）。瑞格列奈的羧酸基团与葡萄糖醛酸结合产生酰基葡萄糖醛酸（M7）。还检测到了几种其他未识别的代谢物。瑞格列奈的代谢物不具有显著的低血糖活性。

Repaglinide is rapidly metabolized via oxidation and dealkylation by cytochrome P450 3A4 and 2C9 to form the major dicarboxylic acid derivative (M2). Further oxidation produces the aromatic amine derivative (M1). Glucuronidation of the carboxylic acid group of repaglinide yields an acyl glucuronide (M7). Several other unidentified metabolites have been detected. Repaglinide metabolites to not possess appreciable hypoglycemic activity.

来源:DrugBank

代谢

瑞格列奈已知的人体代谢物包括：2-羟基-4-[2-[[3-甲基-1-(2-哌啶-1-基苯基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，2-乙氧基-4-[2-[[1-[2-(4-羟基丁基氨基)苯基]-3-甲基丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，瑞格列奈芳香胺，2-乙氧基-4-[2-[[3-羟基-3-甲基-1-(2-哌啶-1-基苯基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，以及3'-羟基瑞格列奈（对映异构体混合物）。

Repaglinide has known human metabolites that include 2-Hydroxy-4-[2-[[3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid, 2-ethoxy-4-[2-[[1-[2-(4-hydroxybutylamino)phenyl]-3-methylbutyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid, Repaglinide aromatic amine, 2-ethoxy-4-[2-[[3-hydroxy-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid, and 3'-Hydroxy Repaglinide(Mixture of Diastereomers).

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在几项大型临床试验中，瑞格列奈治疗期间血清转氨酶升高并不常见，且与安慰剂相似。所有出现的血清酶升高都是无症状的，并且停止治疗后迅速恢复正常。自从该药物获得批准并广泛使用以来，有少量报告称瑞格列奈引起了临床上明显的肝损伤。发病时间从2周到8周不等，血清酶升高的模式通常是胆汁淤积型或混合型。黄疸和瘙痒症状显著。免疫过敏特征和自身抗体未出现。所有已发表的病例都是自限性的，停止治疗后1到2个月内恢复正常。

In several large clinical trials, serum aminotransferase elevations during repaglinide therapy were uncommon and similar in frequency with placebo. All serum enzyme elevations that occurred were asymptomatic and resolved rapidly with stopping therapy. Since its approval and with wide scale use, there have been a small number of reports of clinically apparent liver injury attributed to repaglinide. The time to onset ranged from 2 to 8 weeks and the pattern of serum enzyme elevations was typically cholestatic or mixed. Jaundice and pruritus were prominent. Immunoallergic features and autoantibodies were not present. All published cases have been self-limited, resolving within 1 to 2 months of stopping.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：瑞格列奈

Compound:repaglinide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后迅速且完全吸收。血浆浓度在1小时（范围0.5-1.4小时）内达到峰值。绝对生物利用度大约为56%。在3-3.5小时内观察到最大生物效应，并且血浆胰岛素水平在4-6小时内保持升高。当给健康受试者单次2毫克瑞格列奈剂量时，曲线下面积（AUC）为18.0 - 18.7 (ng/mL/h)^3。

Rapidly and completely absorbed following oral administration. Peak plasma concentrations are observed within 1 hour (range 0.5-1.4 hours). The absolute bioavailability is approximately 56%. Maximal biological effect is observed within 3-3.5 hours and plasma insulin levels remain elevated for 4-6 hours. When a single 2 mg dose of repaglinide is given to healthy subjects, the area under the curve (AUC) is 18.0 - 18.7 (ng/mL/h)^3.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

90%通过粪便消除（不到2%为未改变的药物形式），8%通过尿液消除（0.1%为未改变的药物形式）。

90% eliminated in feces (<2% as unchanged drug), 8% in urine (0.1% as unchanged drug)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在健康个体中，静脉给药后31 L跟随。

31 L following IV administration in healthy individuals

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉给药后33-38毫升/小时

33-38 L/hour following IV administration

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2933399090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  000000033825
• 危险性防范说明：
  P501,P263,P260,P270,P202,P201,P264,P280,P308+P313,P301+P312+P330,P405
• 危险性描述：
  H302,H361,H362
• 储存条件：
  | 2-8°C |

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Repaglinide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
Novonorm
Prandin
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-
别名
butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
Novonorm
Prandin
: C27H36N2O4
分子式
: 452.59 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 129 - 130.2 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: DI0876305

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

瑞格列奈是一种非磺酰脲类口服降血糖药,用于治疗2型糖尿病。根据提供的信息,以下是关于瑞格列奈的几个要点:

1. 化学结构:它是通过一系列化学反应合成的一种白色结晶性粉末。

2. 作用机制:作为一种非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,它能够刺激胰岛β细胞释放胰岛素,从而降低血糖水平。

3. 药理特点:

• 口服吸收良好
• 生物利用度较高
• 起效快、作用时间短
• 低血糖风险相对较小

4. 主要适应症:2型糖尿病患者,尤其适用于磺脲类药物失效或不耐受的患者。

5. 不良反应:

• 可能出现低血糖,但通常较轻
• 视觉异常(少见)
• 胃肠道不适等
• 偶尔引起肝酶指标升高

6. 注意事项:需监测血糖、避免驾驶时发生低血糖;与其他药物合用可能会影响疗效。

7. 生产方法:通过复杂的一系列化学反应合成得到。

8. 禁忌人群:孕妇和哺乳期妇女禁用。

总的来说,瑞格列奈是一种有效的2型糖尿病治疗药物,但使用时仍需注意监测和个体化给药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞格列奈 在 氧气 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 C₁₉H₂₄N₂O 、 对苯醌 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 110.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 24.0h， 以56%的产率得到(S)-2-ethoxy-6-hydroxy-4-(2-((3-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)butyl)amino)-2-oxoethyl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  互变异构配体能够与分子氧进行定向 C-H 羟基化

  摘要：

  当使用氧气作为氧化剂时，使用过渡金属催化剂对芳基碳氢键进行羟基化已被证明具有挑战性。在这里，我们报告了一种钯配合物，它带有双齿吡啶/吡啶酮配体，可在与羧酸相邻的环位置有效地催化该反应。红外、X 射线和计算分析支持从单阴离子 (L,X) 到中性 (L,L) 配位的配体互变异构在好氧碳氢羟基化反应的催化循环中的可能作用。由杂环决定的传统位点选择性被这种催化剂推翻，从而允许在以前无法接近的位点对药物感兴趣的化合物进行后期修饰。

  DOI：

  10.1126/science.abg2362
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoic acid-benzylester 在 乙醇 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 5.0h， 以85.1%的产率得到瑞格列奈
  参考文献：
  名称：

  一种瑞格列奈的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种瑞格列奈的合成方法，属于医药合成技术领域。该方法包括如下步骤：以邻位卤代苯甲醛为原料，经哌啶取代得2‑哌啶‑1‑苯甲醛化合物1，再与(R)‑叔丁基亚磺酰胺反应得亚胺化合物2，接着与2‑甲基‑1‑丙烯格氏试剂氯化锂反应，经还原得到S‑(+)‑1‑(2‑哌啶苯基)‑3‑甲基正丁胺化合物3；随后与4‑羧基甲基‑2‑乙氧基苯甲酸酯缩合得到S‑(+)‑2‑乙氧基‑4‑[N‑{1‑(2‑哌啶苯基)‑3‑甲基‑1‑丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯化合物4；最后再经水解得到瑞格列奈5。本发明与其它工艺相比，具有操作简单，原料易得，收率较高，成本低，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，适合工业化生产。

  公开号：

  CN109970681A

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• Alkyl-containing 5-acylindolinones, the preparation thereof and their use as medicaments
  申请人：Heckel Armin

  公开号：US20050209302A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  The present invention relates to alkyl-containing 5-acylindolinones of general formula wherein R 1 to R 3 are defined herein, the tautomers, the enantiomers, the diastereomers, the mixtures thereof and the salts thereof, which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibiting effect on protein kinases, particularly an inhibiting effect on the activity of glycogen synthase kinase (GSK-3).

  本发明涉及一般式的含烷基的5-酰基吲哚酮 其中R1至R3在此处定义，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、它们的混合物及其盐，具有有价值的药理特性，特别是对蛋白激酶具有抑制作用，特别是对糖原合成酶激酶（GSK-3）活性具有抑制作用。