6-amino-8-bromo-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinoline-3-carbonitrile | 915364-02-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 6-amino-8-bromo-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinoline-3-carbonitrile
• 英文别名: 6-Amino-8-bromo-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)quinoline-3-carbonitrile；6-amino-8-bromo-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)quinoline-3-carbonitrile
• CAS: 915364-02-2
• 化学式: C₁₆H₉BrClFN₄
• 分子量: 391.63
• InChiKey: ASFRPKVFXVMGFE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  74.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-amino-8-bromo-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinoline-3-carbonitrile 、 1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛 在 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以63%的产率得到8-bromo-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-((1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylamino)quinoline-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  肿瘤进展基因2（Tpl2）激酶和肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生的抑制剂：新型8取代4-苯胺基6-氨基喹啉3-腈的选择性和体内抗炎活性。

  摘要：

  肿瘤进展基因座2（Tpl2）（Cot / MAP3K8）是MAP3K家族中位于MEK上游的丝氨酸/苏氨酸激酶。最近使用Tpl2敲除小鼠的研究表明Tpl2在脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-alpha）和其他与风湿性关节炎等疾病有关的促炎细胞因子的产生中具有重要作用。最初的4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-甲腈导线显示出对Tpl2的选择性较表皮生长因子受体（EGFR）激酶差。使用和不使用EGFR激酶特异性4-苯胺基喹唑啉抑制剂（erlotinib，Tarceva）的EGFR激酶结构域的分子模型和晶体学数据，我们假设我们可以通过在C-8位置进行取代来减少对EGFR激酶的抑制作用4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-腈引线。由适当的2-取代的4-硝基苯胺制备8-取代的4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-甲腈。对C-6和C-8位置的修饰导致鉴定了对LPS刺激的大鼠和人类血液中TNF-α释放抑制作用增强的

  DOI：

  10.1021/jm070436q
• 作为产物：
  描述：

  8-Bromo-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinoline-3-carbonitrile 在 乙醇 、 tin(ll) chloride 作用下， 反应 0.08h， 以2.50 g的产率得到6-amino-8-bromo-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinoline-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  肿瘤进展基因2（Tpl2）激酶和肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生的抑制剂：新型8取代4-苯胺基6-氨基喹啉3-腈的选择性和体内抗炎活性。

  摘要：

  肿瘤进展基因座2（Tpl2）（Cot / MAP3K8）是MAP3K家族中位于MEK上游的丝氨酸/苏氨酸激酶。最近使用Tpl2敲除小鼠的研究表明Tpl2在脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-alpha）和其他与风湿性关节炎等疾病有关的促炎细胞因子的产生中具有重要作用。最初的4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-甲腈导线显示出对Tpl2的选择性较表皮生长因子受体（EGFR）激酶差。使用和不使用EGFR激酶特异性4-苯胺基喹唑啉抑制剂（erlotinib，Tarceva）的EGFR激酶结构域的分子模型和晶体学数据，我们假设我们可以通过在C-8位置进行取代来减少对EGFR激酶的抑制作用4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-腈引线。由适当的2-取代的4-硝基苯胺制备8-取代的4-苯胺基-6-氨基喹啉-3-甲腈。对C-6和C-8位置的修饰导致鉴定了对LPS刺激的大鼠和人类血液中TNF-α释放抑制作用增强的

  DOI：

  10.1021/jm070436q

文献信息

• [EN] 6-AMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILS AS COT MODULATORS<br/>[FR] 6-AMINO-QUINOLINE-3-CARBONITRILES UTILISÉS COMME MODULATEURS DE LA KINASE COT
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2017007694A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The present disclosure relates generally to modulators of Cot (cancer Osaka thyroid) and methods of use and manufacture thereof.

  本公开涉及一般与Cot（癌症大阪甲状腺）的调节剂以及其使用和制造方法。
• 3-Cyanoquinoline inhibitors of Tpl2 kinase and methods of making and using the same
  申请人：Green Jeffrey Neal

  公开号：US20060264460A1

  公开（公告）日：2006-11-23

  The present invention provides compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , m and n are defined as described herein. The invention also provides methods of making the compounds of formula (I), and methods of treating inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to the mammal.

  本发明提供了如下式（I）的化合物及其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n的定义如本文所述。该发明还提供了制备如式（I）化合物的方法，以及治疗炎症性疾病（如类风湿性关节炎）的方法，包括向哺乳动物施用如式（I）化合物的治疗有效量。
• Selective inhibitors of tumor progression loci-2 (Tpl2) kinase with potent inhibition of TNF-α production in human whole blood
  作者：Junjun Wu、Neal Green、Rajeev Hotchandani、Yonghan Hu、Jeffrey Condon、Adrian Huang、Neelu Kaila、Huan-Qiu Li、Satenig Guler、Wei Li、Steve Y. Tam、Qin Wang、Jeffrey Pelker、Suzana Marusic、Sang Hsu、J. Perry Hall、Jean-Baptiste Telliez、Junqing Cui、Lih-Ling Lin

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.05.009

  日期：2009.7

  Tpl2 (cot/MAP3K8) is an upstream kinase of MEK in the ERK pathway. It plays an important role in Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha) production and signaling. We have discovered that 8-halo-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-[(1H-[ 1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carbonitriles (4) are potent inhibitors of this enzyme. In order to improve the inhibition of TNF-alpha production in LPS-stimulated human blood, a series of analogs with a variety of substitutions around the triazole moiety were studied. We found that a cyclic amine group appended to the triazole ring could considerably enhance potency, aqueous solubility, and cell membrane permeability. Optimization of these cyclic amine groups led to the identification of 8-chloro-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-((1-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol- 4-yl) methylamino)quinoline-3-carbonitrile (34). In a LPS-stimulated rat inflammation model, compound 34 showed good efficacy in inhibiting TNF-alpha production. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• 3-CYANOQUINOLINE INHIBITORS OF TPL2 KINASE AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
  申请人：Wyeth

  公开号：EP1888529A2

  公开（公告）日：2008-02-20
• [EN] 3-CYANOQUINOLINE INHIBITORS OF TPL2 KINASE AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS 3-CYANOQUINOLINE DE LA TPL2 KINASE ET PROCEDES DE PRODUCTION ET D'UTILISATION ASSOCIES
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2006124692A2

  公开（公告）日：2006-11-23

  [EN] The present invention provides compounds of formula (I): CHEMICAL FORMULA SHOULD BE INSERTED HERE AS IT APPEARS ON THE ABSTRACT IN PAPER FORM. (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m and n are defined as described herein. The invention also provides methods of making the compounds of formula (I), and methods of treating inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to the mammal.
  [FR] L'invention concerne des composés de formule (I): (I), et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m et n étant comme définis dans la description. La présente invention porte également sur des procédés pour produire des composés de formule (I), et sur des méthodes pour traiter des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde chez un mammifère, par administration d'une quantité thérapeutiquement suffisante d'un composé de formule (I) au mammifère.