甲基(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-氧乙基)-4-氟苯甲酸 | 1454848-00-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 甲基(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-氧乙基)-4-氟苯甲酸
• 英文名称: (R)-methyl 2-(1-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)oxy)ethyl)-4-fluorobenzoate
• 英文别名: (R)-2-(1-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)oxy)ethyl)-4-fluorobenzoic acid methyl ester；(R)-Methyl 2-(1-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)oxy)ethyl)-4-fluorobenzoate；methyl 2-[(1R)-1-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)oxyethyl]-4-fluorobenzoate
• CAS: 1454848-00-0
• 化学式: C₁₅H₁₄BrFN₂O₃
• 分子量: 369.19
• InChiKey: NEXBDDSPNVIGGI-MRVPVSSYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  74.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-氧乙基)-4-氟苯甲酸 在 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 2-{(1R)-1-[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)oxy]ethyl}-N-[(5-cyano-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-4-fluoro-N-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (10R) -7- (2-AMINOACÉTYL) AMINO-12-FLUORO-2, 10, 16-TRIMÉTHYL-15-OXO-10, 15, 16, 17-TÉTRAHYDRO-2H-8, 4- (METHENO) PYRAZOLO [4, 3-H] [2, 5, 11] -BENZOXADIAZACYCLOTÉTRADÉCINE-3-CARBONITRILE

  摘要：

  本申请揭示了一种制备(10R)-7-(2-氨基乙酰)氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-酮基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(甲烯基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]-苯并噁二氮杂环十四烷-3-碳腈的方法，其特点是使用带有Boc保护基的化合物5，更适合工业生产。

  公开号：

  WO2018137679A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-3-羟基吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 10.0~100.0 ℃ 、700.01 kPa 条件下， 反应 40.75h， 生成 甲基(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-氧乙基)-4-氟苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS MACROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2013132376A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  The invention relates to compounds of formula (Φ) as further defined herein and to the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to the uses thereof. The compounds and salts of the present invention inhibit anaplastic lymphoma kinase (ALK) and/or EML4-ALK and are useful for treating or ameliorating abnormal cell proliferative disorders, such as cancer.

  该发明涉及本文进一步定义的Φ式化合物及其药用盐，包括含有这些化合物和盐的药物组合物，以及它们的用途。本发明的化合物和盐抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）和/或EML4-ALK，并且适用于治疗或改善异常细胞增殖性疾病，如癌症。
• 苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途
  申请人：南京雷正医药科技有限公司

  公开号：CN111362967B

  公开（公告）日：2021-09-07

  本发明公开了苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途，属于医药领域。本发明提供的具有通式(I)所示结构的一类苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物具有优异的间变性淋巴瘤酶(ALK)抑制活性和优异的药效学性能，能够显著延长药物大代谢半衰期；可安全、有效的用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)等，从而为治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等提供新的手段。
• [EN] SOLID FORMS OF A MACROCYCLIC KINASE INHIBITOR<br/>[FR] FORMES SOLIDES D'UN INHIBITEUR DE KINASES MACROCYCLIQUES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014207606A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  This invention relates to crystalline solvates of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16- trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]benz- oxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile, useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such crystalline solvates, and to methods of using such solvates and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans.

  这项发明涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-酮基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(甲烯基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并噁二氮杂环十四烷-3-碳腈的晶态溶剂化合物，可用于治疗哺乳动物中的异常细胞增生，如癌症。这项发明还涉及包含这种晶态溶剂化合物的药物组合物，以及在哺乳动物中，特别是人类中使用这种溶剂化合物和组合物治疗异常细胞增生的方法。
• Conformational Studies and Atropisomerism Kinetics of the ALK Clinical Candidate Lorlatinib (PF-06463922) and Desmethyl Congeners
  作者：Jeff Elleraas、Jason Ewanicki、Ted W. Johnson、Neal W. Sach、Michael R. Collins、Paul F. Richardson

  DOI：10.1002/anie.201509240

  日期：2016.3.7

  when compared to lorlatinib. The challenge to develop such a molecule lies in the rate at which the atropisomers interchange dictated by the energy barrier required to do this. Here, we describe the synthesis of the desmethyl macrocycles, conformational studies on the atropisomers, and the kinetics of the interconversion. In addition, the corresponding conformational studies on lorlatinib are reported

  罗拉替尼（PF‐06463922）是一种ALK / ROS1抑制剂，正在临床试验中用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的NSCLC（即NSCLC的特定子集）。该分子的实验室目标之一表明，需要发展一种具有CNS渗透性的分子以治疗脑转移瘤。从这个角度来看，由于许多原因，大环模板是有吸引力的。特别是，该模板减少了可旋转键的数量，提供了屏蔽极性表面积的潜力，并通过受限制的构象加强了结合。所有这些特征导致感兴趣分子的更好的渗透性，从而增加了更好的血脑屏障渗透的机会。有了CNS渗透剂分子，激酶选择性是关键考虑因素，尤其是对于诸如TrkB之类的蛋白质而言，后者被认为会影响认知功能。从氯雷替尼中除去手性苄基甲基取代基不仅被认为是简化合成复杂性的手段，而且还被认为是进一步截断目标分子的策略。脱甲基类似物的NMR检查表明该化合物以阻转异构体的混合物形式存在，已证明可通过手性SFC分离。通过一系列的体外试验评估了各
• 作为ALK和ROS调节剂的大环化合物
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN112812128A

  公开（公告）日：2021-05-18

  本发明属于药物化学领域，涉及作为ALK和ROS调节剂的大环化合物，具体而言，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症中的用途。