Dimethyl (Z)-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate | 220034-03-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: Dimethyl (Z)-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate
• 英文别名: dimethyl (Z)-2-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate；dimethyl 2-[(Z)-4-oxobut-2-enyl]propanedioate
• CAS: 220034-03-7
• 化学式: C₉H₁₂O₅
• 分子量: 200.191
• InChiKey: DFJOPQJAXNEIAR-ARJAWSKDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  69.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Dimethyl (Z)-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 、 四(三苯基膦)钯 、 1,3-二甲基巴比妥酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 溶剂黄146 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 154.5h， 生成 N-(9-((1RS,3SR,4SR)-3-ethynyl-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclopentyl)-6-oxo-6,9-dihydro-1H-purin-2-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  核苷逆转录酶易位抑制剂MK-8591（4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷）碳环核苷类似物的合成及抗病毒评价

  摘要：

  MK-8591（4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷）是一种新型核苷类似物，与批准的NRTIs相比，它作为核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）表现出不同的作用机制。在这里，我们描述了我们最近的努力，以通过碳环衍生物的合成和抗病毒评估来探索结构变化对MK-8591性质的影响。评估合成的类似物的抗病毒活性，并合成相应的三磷酸酯并在生化分析中进行评估。4'-乙炔基-G衍生物（±）-29在基于hPBMC细胞的抗病毒测定中显示出有希望的IC 50，为33 nM，其三磷酸（TP），（±）-29 - TP显示出IC 50生化RT-聚合酶测定中324 nM的浓度 通过制备单一对映异构体29b的相应的氨基磷酸酯前药可实现改善的TP合成代谢物质递送，从而提高体外效能，其中6-乙氧基G衍生物34b的IC 50显着提高至3.0 nM，为此类新的研究方向铺平了道路核苷类似物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00141
• 作为产物：
  描述：

  2-((Z)-4-Benzoyloxy-but-2-enyl)-malonic acid dimethyl ester 在 aluminum oxide 、 sodium methylate 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 Dimethyl (Z)-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Carba Analogues of Deoxy-4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses, Intermediates in the Synthesis of Carbocyclic Nucleosides

  摘要：

  通过碱催化加入甲醇、烯丙醇和乙硫醇到二甲基（4-氧代丁-2-烯-1-基）丙二酸酯（6）中，制备了外消旋二甲基4-甲氧基-（11和12）、二烯丙基4-烯丙氧基-（13和14）和二甲基4-（乙硫基）-2-羟基环戊烷-1,1-二羧酸酯（15和16）。去烯丙基化13和14得到4-羟基环戊烷27和28。用铝锂还原11-16得到相应的4-取代的2,2-双（羟甲基）环戊烷醇。从D-葡萄糖开始合成二甲基（2S，3S，4R）-、（2R，3S，4R）-3-苄氧基-4-甲酰氧基-2-羟基环戊烷-1,1-二羧酸酯（35，36）和二甲基（2S，3S，4R）-、（2R，3S，4R）-3-苄氧基-2-苯甲酰氧基-4-甲氧基环戊烷-1,1-二羧酸酯（39，40）。用铝锂还原二甲基环戊烷-1,1-二羧酸酯39和40，苯甲酰化形成羟基衍生物，苯甲基的氢解，将释放的羟基转化为二硫代碳酸酯，再用三丁基锡还原，去除保护基后得到（2R，4R）-1,1-双（羟甲基）-4-甲氧基环戊烷-2-醇（（2R，4R）-17）和（3R，4R）-1,1-双（羟甲基）-4-甲氧基环戊烷-3-醇（51）。混合酯35和36还原后，主要产物为（2R，3R）-2-苄氧基-5-（羟甲基）己烷-1,3,6-三醇（52），次要产物为（2R，3S，4R）-3-苄氧基-1,1-双（羟甲基）-环戊烷-2,4-二醇（53）。后者被转化为（3R，4R）-1,1-双（羟甲基）-环戊烷-3,4-二醇（58）。在制备二硫代碳酸酯时，苯甲酰基的迁移导致3-去氧卡巴类似物51和58的形成。

  DOI：

  10.1135/cccc19982044

文献信息

• Synthesis of Carba Analogues of 2'-Deoxy-4'-C-(hydroxymethyl)nucleosides
  作者：Hubert Hřebabecký、Antonín Holý

  DOI：10.1135/cccc19991485

  日期：——

  Racemic dimethyl 2-hydroxy-4-[5-methyl-2(1H),4(3H)-dioxopyrimidin-1-yl]- (7a and 8a) and dimethyl 4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxycyclopentane-1,1-dicarboxylates (7b and 8b) were prepared by addition of sodium salt of thymine and adenine, respectively, to dimethyl (Z)-(4-oxobut-2-en-1-yl)malonate (1). Reduction of the diesters with sodium borohydride in methanol in the presence of sulfuric acid gave corresponding racemic 2,2-bis(hydroxymethyl)-4-[5-methyl-2(1H),4(3H)-dioxopyrimidin-1-yl]- (14a and 15a), 4-(6-aminopurin- 9-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)cyclopentan-1-ol (14b and 15b), methyl (±)-cis-2-hydroxy- 1-hydroxymethyl-4-[5-methyl-2(1H),4(3H)-dioxopyrimidin-1-yl]- (13a), and methyl (±)-cis-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxy-1-hydroxymethylcyclopentan-1-carboxylate (13b), respectively.

  通过将胸腺嘧啶和腺嘌呤的钠盐分别加入二甲基（Z）-（4-氧代丁-2-烯-1-基）丙二酸二甲酯（1），制备了拉氏二甲基2-羟基-4-[5-甲基-2（1H），4（3H）-二氧代嘧啶-1-基]-（7a和8a）和二甲基4-（6-氨基嘌呤-9-基）-2-羟基环戊烷-1,1-二羧酸二甲酯（7b和8b）。在甲醇中加入硼氢化钠和硫酸，将二酯还原，得到相应的拉氏2,2-双（羟甲基）-4-[5-甲基-2（1H），4（3H）-二氧代嘧啶-1-基]-（14a和15a）、4-(6-氨基嘌呤-9-基)-2,2-双（羟甲基）环戊烷-1-醇（14b和15b）、甲基（±）-顺式-2-羟基-1-羟甲基-4-[5-甲基-2（1H），4（3H）-二氧代嘧啶-1-基]-（13a）和甲基（±）-顺式-4-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-羟基-1-羟甲基环戊烷-1-羧酸酯（13b）。
• CARBOCYCLIC NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20190177326A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  The present invention is directed carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors compounds of Formula I and their use in the inhibition of HIV reverse transcriptase, the prophylaxis of infection by HIV, the treatment of infection by HIV, and the prophylaxis, treatment, and delay in the onset or progression of AIDS and/or ARC.

  本发明涉及公式I的碳环核苷酸逆转录酶抑制剂化合物及其在抑制HIV逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗和延缓AIDS和/或ARC的发病或进展中的应用。
• Synthesis and Antiviral Evaluation of Carbocyclic Nucleoside Analogs of Nucleoside Reverse Transcriptase Translocation Inhibitor MK-8591 (4′-Ethynyl-2-fluoro-2′-deoxyadenosine)
  作者：François-René Alexandre、Rachid Rahali、Houcine Rahali、Sandra Guillon、Thierry Convard、Kerry Fillgrove、Ming-Tain Lai、Jean-Christophe Meillon、Min Xu、James Small、Cyril B. Dousson、Izzat T. Raheem

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00141

  日期：2018.10.25

  novel nucleoside analog that displays a differentiated mechanism of action as a nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI) compared to approved NRTIs. Herein, we describe our recent efforts to explore the impact of structural changes to the properties of MK-8591 through the synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic derivatives. Synthesized analogs were evaluated for their

  MK-8591（4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷）是一种新型核苷类似物，与批准的NRTIs相比，它作为核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）表现出不同的作用机制。在这里，我们描述了我们最近的努力，以通过碳环衍生物的合成和抗病毒评估来探索结构变化对MK-8591性质的影响。评估合成的类似物的抗病毒活性，并合成相应的三磷酸酯并在生化分析中进行评估。4'-乙炔基-G衍生物（±）-29在基于hPBMC细胞的抗病毒测定中显示出有希望的IC 50，为33 nM，其三磷酸（TP），（±）-29 - TP显示出IC 50生化RT-聚合酶测定中324 nM的浓度 通过制备单一对映异构体29b的相应的氨基磷酸酯前药可实现改善的TP合成代谢物质递送，从而提高体外效能，其中6-乙氧基G衍生物34b的IC 50显着提高至3.0 nM，为此类新的研究方向铺平了道路核苷类似物。
• Synthesis of Carba Analogues of Deoxy-4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses, Intermediates in the Synthesis of Carbocyclic Nucleosides
  作者：Hubert Hřebabecký、Milena Masojídková、Antonín Holý

  DOI：10.1135/cccc19982044

  日期：——

  Racemic dimethyl 4-methoxy- (11 and 12), diallyl 4-allyloxy- (13 and 14) and dimethyl 4-(ethylsulfanyl)-2-hydroxycyclopentane-1,1-dicarboxylates (15 and 16) were prepared by base-catalyzed addition of methanol, allyl alcohol and ethylsulfane, respectively, to dimethyl (4-oxobut-2-en-1-yl)malonate (6). Deallylation of 13 and 14 afforded 4-hydroxycyclopentanes 27 and 28. Reduction of 11-16 with lithium aluminium hydride gave the corresponding 4-substituted 2,2-bis(hydroxymethyl)cyclopentanols. Dimethyl (2S,3S,4R)-, (2R,3S,4R)-3-benzyloxy-4-formyloxy-2-hydroxycyclopentane-1,1-dicarboxylates (35, 36) and dimethyl (2S,3S,4R)-, (2R,3S,4R)-3-benzyloxy-2-benzoyloxy-4-methoxycyclopentane-1,1-dicarboxylates (39, 40) were synthesized starting from D-glucose. Reduction of dimethyl cyclopentane-1,1-dicarboxylates 39 and 40 with lithium aluminium hydride, benzoylation of the formed hydroxy derivatives, hydrogenolysis of benzyl groups, conversion of the liberated hydroxy groups into dithiocarbonates and their reduction with tributylstannane afforded, after removal of the protecting groups, (2R,4R)-1,1-bis(hydroxymethyl)-4-methoxycyclopentan-2-ol ((2R,4R)-17) and (3R,4R)-1,1-bis(hydroxymethyl)-4-methoxycyclopentan-3-ol (51). Reduction of a mixture of esters 35 and 36 gave (2R,3R)-2-benzyloxy-5-(hydroxymethyl)hexane-1,3,6-triol (52) as the major product and (2R,3S,4R)-3-benzyloxy-1,1-bis(hydroxymethyl)cyclopentane-2,4-diol (53) as the minor product. The latter was converted into (3R,4R)-1,1-bis(hydroxymethyl)cyclopentane-3,4-diol (58). 3-Deoxycarba analogues 51 and 58 arose by migration of benzoyl group in the preparation of the dithiocarbonates.

  通过碱催化加入甲醇、烯丙醇和乙硫醇到二甲基（4-氧代丁-2-烯-1-基）丙二酸酯（6）中，制备了外消旋二甲基4-甲氧基-（11和12）、二烯丙基4-烯丙氧基-（13和14）和二甲基4-（乙硫基）-2-羟基环戊烷-1,1-二羧酸酯（15和16）。去烯丙基化13和14得到4-羟基环戊烷27和28。用铝锂还原11-16得到相应的4-取代的2,2-双（羟甲基）环戊烷醇。从D-葡萄糖开始合成二甲基（2S，3S，4R）-、（2R，3S，4R）-3-苄氧基-4-甲酰氧基-2-羟基环戊烷-1,1-二羧酸酯（35，36）和二甲基（2S，3S，4R）-、（2R，3S，4R）-3-苄氧基-2-苯甲酰氧基-4-甲氧基环戊烷-1,1-二羧酸酯（39，40）。用铝锂还原二甲基环戊烷-1,1-二羧酸酯39和40，苯甲酰化形成羟基衍生物，苯甲基的氢解，将释放的羟基转化为二硫代碳酸酯，再用三丁基锡还原，去除保护基后得到（2R，4R）-1,1-双（羟甲基）-4-甲氧基环戊烷-2-醇（（2R，4R）-17）和（3R，4R）-1,1-双（羟甲基）-4-甲氧基环戊烷-3-醇（51）。混合酯35和36还原后，主要产物为（2R，3R）-2-苄氧基-5-（羟甲基）己烷-1,3,6-三醇（52），次要产物为（2R，3S，4R）-3-苄氧基-1,1-双（羟甲基）-环戊烷-2,4-二醇（53）。后者被转化为（3R，4R）-1,1-双（羟甲基）-环戊烷-3,4-二醇（58）。在制备二硫代碳酸酯时，苯甲酰基的迁移导致3-去氧卡巴类似物51和58的形成。