TPA023 | 252977-51-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: TPA023
• 英文别名: 7-tert-butyl-6-[(2-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy]-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine；MK-0777；TPA-023；7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine；7-(tert-Butyl)-6-((1-ethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine
• CAS: 252977-51-8
• 化学式: C₂₀H₂₂FN₇O
• 分子量: 395.439
• InChiKey: QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  83
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Tpa-023 已知的人类代谢物包括 2-[6-[(2-乙基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]吡啶氮杂-7-基]-2-甲基丙-1-醇和 6-[(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-7-叔丁基-3-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]吡啶氮杂。

Tpa-023 has known human metabolites that include 2-[6-[(2-Ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy]-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-7-yl]-2-methylpropan-1-ol and 6-((1H-1,2,4-Triazol-3-yl)methoxy)-7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

制备方法与用途

生物活性

TPA 023 是 GABAA α2/α3 受体的选择性激动剂，其 Ki 值为 0.19-0.41 nM。

靶点

Ki: 0.19-0.41 nM (GABAA)

体内研究

TPA023 在大鼠口服给药后能有效占据脑部 GABAA 受体。在给予 0.42 mg/kg TPA023 后，达到 50% 脑部 GABAA 受体占有率时，相应的血浆浓度为 25 ng/mL。此外，在小鼠戊四氮诱发的癫痫模型中，TPA023 在 10 mg/kg 静脉注射下提供完全的抗惊厥保护（84% 脑部 GABAA 受体占有率），其 ED₅₀ 值为 0.19-0.41 nM。对于肌注 1.4 mg/kg 的强直性发作，TPA023 对应约 50% 脑部 GABAA 受体占有率。在 0.5% 羟甲基纤维素溶液中口服给予 TPA023 (3 mg/kg) 显示出抗焦虑样作用。在恒河猴中，TPA023（0.7、2.0 和 5 mg/kg 口服）能够阻断氯胺酮的认知损害效果，但不改变其行为症状。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-叔丁基-3,6-二氯哒嗪 在 三乙胺盐酸盐 、 sodium hydride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 96.5h， 生成 TPA023
  参考文献：
  名称：

  7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4- triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)- 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine:  A Functionally Selective γ-Aminobutyric Acid_A (GABA_A) α2/α3-Subtype Selective Agonist That Exhibits Potent Anxiolytic Activity but Is Not Sedating in Animal Models

  摘要：

  There is increasing evidence that compounds with selectivity for gamma-aminobutyric acid(A) (GABA(A)) alpha 2- and/or alpha 3-subtypes may retain the desirable anxiolytic activity of nonselective benzodiazepines but possess an improved side effect profile. Herein we describe a novel series of GABA(A) alpha 2/alpha 3 subtype-selective agonists leading to the identification of the development candidate 17, a nonsedating anxiolytic in preclinical animal assays.

  DOI：

  10.1021/jm058034a

文献信息

• [EN] DEUTERIUM-MODIFIED TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS GABA-A RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TRIAZOLO-PYRIDAZINE MODIFIÉS PAR DEUTÉRIUM COMME MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GABAA
  申请人：CONCERT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011005520A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  This invention relates to deuterated substituted triazolo-pyridazines and pharmaceutically acceptable salts thereof. This invention also provides compositions comprising a compound of this invention and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering an αl-GABAA receptor antagonist or an α2- and/or an α3-GABAA receptor partial agonist.

  本发明涉及氘代取代的三唑吡啶并其药用盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，并在治疗通过给予αl-GABAA受体拮抗剂或α2-和/或α3-GABAA受体部分激动剂有益治疗的疾病和病况的方法中使用这些组合物。
• Substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom
  申请人：Merck Sharp & Dohme Ltd.

  公开号：US06630471B1

  公开（公告）日：2003-10-07

  7-(1,1 -Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof are selective ligands for GABAA receptors useful in the treatment of disorders of the central nervous system.

  7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]吡啶嗪及其药用盐是选择性GABAA受体配体，可用于治疗中枢神经系统疾病。
• [EN] A SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS MADE THEREFROM<br/>[FR] DERIVE DE TRIAZOLO-PYRIDAZINE SUBSTITUE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES FABRIQUEES A PARTIR DE CE DERIVE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1999067245A1

  公开（公告）日：1999-12-29

  (EN) 7- (1, 1- Dimethylethyl) -6 - (2-ethyl- 2$i(H)- 1, 2, 4- triazol- 3-ylmethoxy) -3- (2-fluorophenyl) - 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)]pyridazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.(FR) L'invention concerne une 7- (1, 1- Diméthyléthyl) -6-(2 -éthyl- 2$i(H)- 1, 2, 4- triazol- 3-ylméthoxy) -3- (2-fluorophényl) -1,2,4-triazolo[4,3- $i(b)]pyridazine et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui représentent des ligands sélectifs de récepteurs de GABAA, et possèdent notamment une grande affinité pour leurs sous-unités $g(a)2 et/ou $g(a)3 et sont par conséquent d'une grande utilité dans le traitement et/ou la prévention de troubles du système nerveux central, y compris l'anxiété et les convulsions.

  7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2$i(H)-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-$i(b)]吡啶及其药物可接受的盐是GABAA受体的选择性配体，特别是在$g(a)2和/或$g(a)3亚单位具有高亲和力，因此在治疗和/或预防中枢神经系统疾病，包括焦虑和惊厥方面具有益处。
• SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES
  申请人：Harbeson Scott L.

  公开号：US20110065711A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  This invention relates to novel substituted triazolo-pyridazines and pharmaceutically acceptable salts thereof. This invention also provides compositions comprising a compound of this invention and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering an α1-GABA A receptor antagonist or an α2- and/or an α3-GABA A receptor partial agonist.

  本发明涉及新型取代的三唑嘧啶和其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，并将这些组合物用于治疗有益于通过给予α1-GABAA受体拮抗剂或α2-和/或α3-GABAA受体部分激动剂治疗的疾病和症状的方法。
• FMO3 inhibitors for treating pain
  申请人：Akron Molecules GmbH

  公开号：EP2674161A1

  公开（公告）日：2013-12-18

  The present invention relates to new therapies to treat pain and related diseases, as well as pharmaceutical compounds for use in said therapies.

  本发明涉及治疗疼痛和相关疾病的新疗法，以及用于上述疗法的药物化合物。