3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛 | 40236-20-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机1,3-偶极化合物 - 烯丙基型1,3-偶极有机化合物
• 中文名称: 3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛
• 中文别名: 3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲醛
• 英文名称: 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrrole-2-carbaldehyde
• 英文别名: 2-formyl-3,5-dimethyl-4-nitro-1-hydropyrrole
• CAS: 40236-20-2
• 化学式: C₇H₈N₂O₃
• mdl: MFCD18810188
• 分子量: 168.152
• InChiKey: OOVLXRNEZYLZRL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  220-229 °C (decomp)
• 沸点：
  307.5±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.358±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  78.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛是一种醛类衍生物，常用作医药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛 在 四氢吡咯 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.58h， 生成 2-chloro-N-{5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl}acetamide
  参考文献：
  名称：

  吲哚啉-2-酮衍生物作为FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的有效，选择性和有效抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的激活突变存在于大约三分之一的急性髓细胞性白血病（AML）患者中，这已被提出作为AML治疗的有希望的药物靶标。在舒尼替尼作为FLT3抑制剂的基础上，设计，合成和评估了一系列在溶剂界面位置带有不同基团的吲哚啉-2-酮衍生物，并在依赖于FLT3的人类AML细胞MV4-11中进行了评估。结构-活性关系（SAR）分析表明，溶剂界面位置的杂环烷烃可显着提高抑制MV4-11细胞系增殖的能力。化合物10a和10d表现出更好的功效（MV4-11，IC 50：10a为14.7 nM ，IC 50为24.8 nM。与阳性对照舒尼替尼（MV4-11，IC 50：38.5 nM）相比10d）。激酶和细胞抑制试验显示10d（FLT3，IC 50：5.3 nM）是有效的选择性FLT3抑制剂。此外，药代动力学实验表明，10d小鼠具有良好的口服生物利用度，C max，T max，T 1/2

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.12.038
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基-2-吡咯甲醛 在 硫酸 、 potassium nitrate 作用下， 反应 0.67h， 以69%的产率得到3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛
  参考文献：
  名称：

  (Z)-1-(3-((1H-Pyrrol-2-yl)methylene)-2-oxindolin-6-yl)-3-(isoxazol-3-yl)脲衍生物的发现作为新型和口服高效用于潜在结直肠癌免疫治疗的 CSF-1R 抑制剂

  摘要：

  通过阻断 CSF-1/CSF-1R 信号转导抑制肿瘤相关巨噬细胞的极化或存活已成为癌症免疫治疗的一种有前景的策略。在此，设计了一系列( Z )-1-(3-((1 H -pyrrol-2-yl)methylene)-2-oxoindolin-6-yl)-3-(isoxazol-3-yl)脲衍生物，合成并评估为用于结直肠癌免疫治疗的新型和口服高效 CSF-1R 抑制剂。在这些衍生物中，发现化合物21具有优异的 CSF-1R 抑制活性 (IC 50 = 2.1 nM) 和对结肠直肠癌细胞的有效抗增殖活性。化合物21通过抑制巨噬细胞的迁移、将 M2 样巨噬细胞重编程为 M1 表型和增强抗肿瘤免疫力来抑制结直肠癌的进展。更重要的是，化合物21作为单一药物，在体内抗结直肠癌疗效显着优于PLX3397，突出了结直肠癌免疫治疗的有希望的候选者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01184

文献信息

• Generation of Highly Selective, Potent, and Covalent G Protein-Coupled Receptor Kinase 5 Inhibitors
  作者：Rachel A. Rowlands、Qiuyan Chen、Renee A. Bouley、Larisa V. Avramova、John J. G. Tesmer、Andrew D. White

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01522

  日期：2021.1.14

  The ability of G protein-coupled receptor (GPCR) kinases (GRKs) to regulate the desensitization of GPCRs has made GRK2 and GRK5 attractive targets for treating diseases such as heart failure and cancer. Previously, our work showed that Cys474, a GRK5 subfamily-specific residue located on a flexible loop adjacent to the active site, can be used as a covalent handle to achieve selective inhibition of

  G 蛋白偶联受体 (GPCR) 激酶 (GRK) 调节 GPCR 脱敏的能力使 GRK2 和 GRK5 成为治疗心力衰竭和癌症等疾病的有吸引力的靶标。以前，我们的工作表明 Cys474 是一种 GRK5 亚家族特异性残基，位于与活性位点相邻的柔性环上，可用作共价手柄以实现对 GRK2 亚家族成员的 GRK5 选择性抑制。然而，最具选择性的抑制剂的效力仍然不大。在这里，我们描述了一项成功的活动，以使吲哚酮支架与共价弹头相适应，从而产生一系列含有 2-卤代乙酰基的化合物，这些化合物反应迅速，对 GRK5 的选择性比 GRK2 高三个数量级，并且具有低纳摩尔效力。
• PYRROLE-SUBSTITUTED INDOLONE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, COMPOSITION COMPRISING SAME AND USE THEREOF
  申请人：SHIJIAZHUANG YILING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160347740A1

  公开（公告）日：2016-12-01

  The present invention relates to a pyrrole-substituted indolone derivative, a preparation method therefor, a composition comprising the derivative, and use thereof. The pyrrole-substituted indolone derivative has a structure shown in formula (I) below. The present invention further relates to use of the pyrrole-substituted indolone derivative for treating receptor tyrosine kinase-mediated diseases, and to a pharmaceutical composition comprising compounds having such a structure for treating related diseases such as tumors.

  本发明涉及一种吡咯取代的吲哚酮衍生物，其制备方法，包含该衍生物的组合物以及其用途。该吡咯取代的吲哚酮衍生物具有下面公式(I)所示的结构。本发明还涉及使用该吡咯取代的吲哚酮衍生物治疗受体酪氨酸激酶介导的疾病，以及包含具有这种结构的化合物的药物组合物，用于治疗相关疾病如肿瘤。
• 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方 法和应用
  申请人：齐鲁制药有限公司

  公开号：CN103130774B

  公开（公告）日：2016-06-22

  本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物，该化合物名称为N-｛5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基｝-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺，该物质具有极高的酪氨酸激酶抑制作用，同时发明人还发现上述化合物药学上可接受的盐或溶剂组合物等均具有相同的酪氨酸激酶抑制作用，具有极高的社会和科学价值。
• 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可 接受的盐、及它们的制备方法和用途
  申请人：勤浩医药（苏州）有限公司

  公开号：CN108727341B

  公开（公告）日：2021-02-19

  本发明涉及医药领域，特别是涉及一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途。一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式I所示。本发明制备的吡咯取代吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐不仅合成简单、易于制备、合成原料丰富，且对多种酪氨酸激酶具有抑制作用，特别是相对于KDR（VEGFR2），对FLT3及其突变体具有更高选择性抑制活性，可避免因抑制KDR所致的毒副作用。
• Development of a new class of potent and highly selective G protein-coupled receptor kinase 5 inhibitors and structural insight from crystal structures of inhibitor complexes
  作者：Yueyi Chen、Amol Sonawane、Rajesh Manda、Ranjith Kumar Gadi、John J.G. Tesmer、Arun K. Ghosh

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115931

  日期：2024.1

  important drug development target for heart failure, cardiac hypertrophy, and cancer. We have designed and developed a new class of highly selective, potent, and non-covalent GRK5 inhibitors. One of the inhibitors displayed GRK5 IC50 value of 10 nM and exhibited >100,000-fold selectivity over GRK2. We determined the X-ray crystal structures of two inhibitors bound to GRK5. The X-ray structure of one ketoamide-derived

  G 蛋白偶联受体激酶 5 (GRK5) 是治疗心力衰竭、心脏肥大和癌症的重要药物开发靶点。我们设计并开发了一类新的高选择性、有效的非共价 GRK5 抑制剂。其中一种抑制剂的 GRK5 IC50 值为 10 nM，选择性比 GRK2 高 100,000 倍。我们确定了与 GRK5 结合的两种抑制剂的 X 射线晶体结构。一种与酮酰胺衍生的抑制剂结合的 GRK5 的 X 射线结构显示，如推测的那样，在 GRK5 活性位点中形成了具有活性位点 Cys474 的半硫缩酮中间体。 X 射线结构为导致高选择性的配体结合位点相互作用提供了新的见解。目前的研究可以作为治疗性 GRK5 抑制剂药物开发的重要指南。