4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo-N-(o-tolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide | 886358-51-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo-N-(o-tolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide
• 英文别名: 4-(furan-2-yl)-2-methyl-N-(2-methylphenyl)-5-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1H-quinoline-3-carboxamide
• CAS: 886358-51-6
• 化学式: C₂₂H₂₂N₂O₃
• 分子量: 362.428
• InChiKey: HIWQJAGWEWRIIP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  590.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  71.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo-N-(o-tolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide 在 manganese(IV) oxide 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 19.0h， 以60%的产率得到4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo-N-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  四氢喹诺酮游离脂肪酸受体3调节剂的构效关系研究。

  摘要：

  游离脂肪酸受体 3（FFA3，以前称为 GPR41）由短链脂肪酸激活，介导肠道微生物群的健康影响，是代谢和炎症疾病的治疗靶点。然而，缺乏特征良好的工具化合物阻碍了进展。在此，我们报告了变构调节剂系列的结构-活性关系以及所选化合物的理化和药代动力学特性的表征，包括以前的和新的工具。两个代表，57 (TUG-1907) 和63 (TUG-2015)，显示出改善的溶解度和保留的效力。其中，57 种EC 50 = 145 nM，溶解度为 33 μM，在体内表现出高清除率，但在体外却是首选工具。相比之下，EC 50 = 162 nM 和溶解度为 9 μM 的63表现出较低的清除率，似乎更适合体内研究。使用57，我们首次证明FFA3激活导致小鼠背根神经节中的钙动员。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02036
• 作为产物：
  描述：

  邻甲苯胺 以 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo-N-(o-tolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Complex Pharmacology of Novel Allosteric Free Fatty Acid 3 Receptor Ligands

  摘要：

  对短链脂肪酸受体自由脂肪酸3型受体（FFA3）功能的分析受到其内源性配体效力低、与相关性较高的自由脂肪酸2型受体功能重叠以及缺乏选择性FFA3合成配体的严重限制。从一系列六氢喹啉-3-羧酰胺中，我们证明了4-(呋喃-2-基)-2-甲基-5-氧代-N-(o-甲苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酰胺是FFA3受体的选择性和中等效能的正变构调节剂（PAM）激动剂。在这一系列化合物中，适度的化学变化导致某些化合物完全缺乏活性、表现为FFA3 PAM或看似作为FFA3负变构调节剂。然而，进一步研究表明，某些表现出FFA3功能整体拮抗作用的类似物实际上似乎是通过正变构结合的协同作用和对正构配体最大信号反应的负变构效应来产生其作用。这些研究表明，可以识别和表征各种FFA3的PAM激动剂和变构调节剂。然而，在当前的化学系列中，必须非常小心地定义特定化合物的药理特性，才能对其活性和在体外及体内环境中定义FFA3的特定作用进行有用的预测。

  DOI：

  10.1124/mol.114.093294

文献信息

• Complex Pharmacology of Novel Allosteric Free Fatty Acid 3 Receptor Ligands
  作者：Brian D. Hudson、Elisabeth Christiansen、Hannah Murdoch、Laura Jenkins、Anders Højgaard Hansen、Ole Madsen、Trond Ulven、Graeme Milligan

  DOI：10.1124/mol.114.093294

  日期：2014.8

  Analysis of the roles of the short chain fatty acid receptor, free fatty acid 3 receptor (FFA3), has been severely limited by the low potency of its endogenous ligands, the crossover of function of these on the closely related free fatty acid 2 receptor, and a dearth of FFA3-selective synthetic ligands. From a series of hexahydroquinolone-3-carboxamides, we demonstrate that 4-(furan-2-yl)-2-methyl-5-oxo- N -( o -tolyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide is a selective and moderately potent positive allosteric modular (PAM)-agonist of the FFA3 receptor. Modest chemical variations within this series resulted in compounds completely lacking activity, acting as FFA3 PAMs, or appearing to act as FFA3-negative allosteric modulators. However, the pharmacology of this series was further complicated in that certain analogs displaying overall antagonism of FFA3 function actually appeared to generate their effects via a combined positive allosteric binding cooperativity and negative allosteric effect on orthosteric ligand maximal signaling response. These studies show that various PAM-agonist and allosteric modulators of FFA3 can be identified and characterized. However, within the current chemical series, considerable care must be taken to define the pharmacological characteristics of specific compounds before useful predictions of their activity and their use in defining specific roles of FFA3 in either in vitro and in vivo settings can be made.

  对短链脂肪酸受体自由脂肪酸3型受体（FFA3）功能的分析受到其内源性配体效力低、与相关性较高的自由脂肪酸2型受体功能重叠以及缺乏选择性FFA3合成配体的严重限制。从一系列六氢喹啉-3-羧酰胺中，我们证明了4-(呋喃-2-基)-2-甲基-5-氧代-N-(o-甲苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酰胺是FFA3受体的选择性和中等效能的正变构调节剂（PAM）激动剂。在这一系列化合物中，适度的化学变化导致某些化合物完全缺乏活性、表现为FFA3 PAM或看似作为FFA3负变构调节剂。然而，进一步研究表明，某些表现出FFA3功能整体拮抗作用的类似物实际上似乎是通过正变构结合的协同作用和对正构配体最大信号反应的负变构效应来产生其作用。这些研究表明，可以识别和表征各种FFA3的PAM激动剂和变构调节剂。然而，在当前的化学系列中，必须非常小心地定义特定化合物的药理特性，才能对其活性和在体外及体内环境中定义FFA3的特定作用进行有用的预测。
• GPR41 AND MODULATORS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INSULIN-RELATED DISORDERS
  申请人：Arena Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP1812080B1

  公开（公告）日：2014-07-09
• Gpr41 and Modulators Thereof for the Treatment of Insulin-Related Disorders
  申请人：Leonard James N.

  公开号：US20080312277A1

  公开（公告）日：2008-12-18

  The present invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound by: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is modulated, where a modulation in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound. In addition, the invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound, comprising: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is increased, wherein an increase in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound. Further, the invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound, comprising: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is decreased, wherein a decrease in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound.
• [EN] GPR41 AND MODULATORS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INSULIN-RELATED DISORDERS<br/>[FR] GPR41 ET MODULATEURS DE CELUI-CI UTILISES DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES LIES A L'INSULINE
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2006052566A2

  公开（公告）日：2006-05-18

  [EN] The present invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound by: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is modulated, where a modulation in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound. In addition, the invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound, comprising: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is increased, wherein an increase in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound. Further, the invention relates to a method for identifying a glycemic stabilizing compound, comprising: a) contacting a candidate compound with GPR41, and b) determining whether GPR41 functionality is decreased, wherein a decrease in GPR41 functionality is indicative of the candidate compound being a glycemic stabilizing compound.
  [FR] La présente invention concerne un procédé permettant d'identifier un composé de stabilisation glycémique consistant: a) à mettre un composant candidat en contact avec un récepteur GPR41; et b) à déterminer si la fonctionnalité du récepteur GPR41 est modulée, une modulation de la fonctionnalité du récepteur GPR41 indiquant que le composé candidat est un composé de stabilisation glycémique. Cette invention concerne également un procédé permettant d'identifier un composé de stabilisation glycémique consistant: a) à mettre un composé candidat en contact avec un récepteur GPR41; et b) à déterminer si la fonctionnalité du récepteur GPR41 a augmenté, une augmentation de la fonctionnalité du récepteur GPR41 indiquant que le composé candidat est un composé de stabilisation glycémique. Cette invention concerne en outre un procédé permettant d'identifier un composé de stabilisation glycémique consistant: a) à mettre un composé candidat en contact avec un récepteur GPR41; et b) à déterminer si la fonctionnalité du récepteur GPR41 a diminué, une diminution de la fonctionnalité du récepteur GPR41 indiquant que le composé candidat est un composé de stabilisation glycémique.
• Structure–Activity Relationship Studies of Tetrahydroquinolone Free Fatty Acid Receptor 3 Modulators
  作者：Elisabeth Rexen Ulven、Tezz Quon、Eugenia Sergeev、Natasja Barki、Matjaz Brvar、Brian D. Hudson、Palash Dutta、Anders Højgaard Hansen、Line Ø. Bielefeldt、Andrew B. Tobin、Christine J. McKenzie、Graeme Milligan、Trond Ulven

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02036

  日期：2020.4.9

  activated by short-chain fatty acids, mediates health effects of the gut microbiota, and is a therapeutic target for metabolic and inflammatory diseases. The shortage of well-characterized tool compounds has however impeded progress. Herein, we report structure–activity relationship of an allosteric modulator series and characterization of physicochemical and pharmacokinetic properties of selected compounds

  游离脂肪酸受体 3（FFA3，以前称为 GPR41）由短链脂肪酸激活，介导肠道微生物群的健康影响，是代谢和炎症疾病的治疗靶点。然而，缺乏特征良好的工具化合物阻碍了进展。在此，我们报告了变构调节剂系列的结构-活性关系以及所选化合物的理化和药代动力学特性的表征，包括以前的和新的工具。两个代表，57 (TUG-1907) 和63 (TUG-2015)，显示出改善的溶解度和保留的效力。其中，57 种EC 50 = 145 nM，溶解度为 33 μM，在体内表现出高清除率，但在体外却是首选工具。相比之下，EC 50 = 162 nM 和溶解度为 9 μM 的63表现出较低的清除率，似乎更适合体内研究。使用57，我们首次证明FFA3激活导致小鼠背根神经节中的钙动员。