BIM-46187 | 892546-37-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: BIM-46187
• 英文别名: (2R)-2-amino-3-[[(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]-3-oxopropyl]disulfanyl]-1-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]propan-1-one
• CAS: 892546-37-1
• 化学式: C₄₄H₅₈N₈O₂S₂
• 分子量: 795.129
• InChiKey: GGDNOAWICIHSAW-KEAHXZLPSA-N

物化性质

• 沸点：
  1024.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性方面，PH-064（BIM-46187）是一种异源三聚体 G-Protein 复合物的抑制剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  丁氧羰基--环乙基-丙氨酸-羟基盐酸盐 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 三异丙基硅烷 、 ammonium acetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 131.17h， 生成 BIM-46187
  参考文献：
  名称：

  四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物：作为 Gαq 蛋白配体的合成和评估。

  摘要：

  5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2- a ]吡嗪衍生物 BIM-46174 及其二聚体形式 BIM-46187 ( 1 ) 是杂环化二肽，属于极少数已知优先沉默 Gα 的细胞渗透性化合物q蛋白。为了探索 BIM 化学型 Gα q抑制剂的化学空间，对 BIM 分子库进行了组合方法。该文库在基于第二信使的荧光测定中进行了评估，通过测定细胞内肌醇1-磷酸来分析 Gα q蛋白的活性。推导了结构-活性关系并获得了生物活性的结构要求，它们是（i）氧化还原反应性硫醇/二硫烷子结构，（ii）N-末端碱性氨基，（iii）环己基丙氨酸部分，和（iv）双环骨架。活性化合物表现出细胞毒性，对此原型抑制剂进行了详细研究1。该化合物以 Gα q/11独立的方式影响结构细胞骨架动力学。

  DOI：

  10.1002/chem.202001446

文献信息

• Product comprising at least one phosphatase cdc25 inhibitor combined with at least one other anticancer agent
  申请人：Prevost Gregoire

  公开号：US20060281736A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  A subject of the invention is a product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent for a therapeutic use which is simultaneous, separate or spread over time in the treatment of cancer. According to the invention, the other anti-cancer agent is preferably chosen from: analogues of DNA bases such as 5-fluorouracil; Type I and/or II topoisomerase inhibitors such as for example camptothecin and its analogues, doxorubicin or amsacrine; compounds interacting with the cell spindle such as for example paclitaxel (Taxol); compounds acting on the cytoskeleton such as vinblastine; inhibitors of the transduction of the signal passing through the heterotrimeric G proteins; prenyltransferase inhibitors, and in particular farnesyltransferase inhibitors; cyclin-dependent kinase (CDKs) inhibitors; alkylating agents such as cisplatin; antagonists of folic acid such as methotrexate; and inhibitors of the synthesis of DNA and cell division cell such as mitomycin C. A further subject of the invention is (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8B)-yl]-2-oxoethylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as an anticancer agent.

  本发明的一个主题是一种产品，包括至少一种Cdc25磷酸酶抑制剂与至少一种其他抗癌药物的组合，用于治疗癌症，治疗可以同时进行、分开进行或随时间推移进行。根据本发明，其他抗癌药物优选从以下选择：DNA碱基类似物，如5-氟尿嘧啶；I型和/或II型拓扑异构酶抑制剂，例如紫杉醇及其类似物、阿霉素或阿马曲辛；与细胞纺锤相互作用的化合物，例如紫杉醇（紫杉醇）；作用于细胞骨架的化合物，如长春碱；通过异三聚体G蛋白传递的信号的抑制剂；前尾转移酶抑制剂，特别是法尼基转移酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂；碱化剂，如顺铂；叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤；以及DNA合成和细胞分裂细胞的抑制剂，如丝裂霉素C。本发明的另一个主题是（1R）-1-[((2R)-2-氨基-3-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-3-氧代丙基}二硫)甲基]-2-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8B)-基]-2-氧代乙基胺，或其药学上可接受的盐，用作抗癌剂。
• PAINKILLING ASSOCIATION COMPRISING A DIHYDROIMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVE
  申请人：Auguet Michel

  公开号：US20090270400A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  The invention relates to a product comprising (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-5,6-dihydroimidazo [1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-5,6-dihydrolmidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoethylamine in association with an analgesic agent selected from morphine, the similar or a morphine derivative, sodium channel inhibitors, non-steroidal antiflammatory agents (AINS), glutamatergic system inhibitors, tricycle antidepressants and gabaergic derivatives for simultaneous therapeutic use which is separated or out over the time for pain treatment or prevention.

  该发明涉及一种产品，其中包含(1R)-1-[((2R)-2-氨基-3-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-3-氧代丙基}二硫)甲基]-2-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙胺，与吗啡、类似物或吗啡衍生物、钠通道抑制剂、非甾体抗炎药（AINS）、谷氨酸系统抑制剂、三环抗抑郁药和GABA能衍生物中选择的镇痛药联合使用，用于同时治疗或预防疼痛的分隔或延时。
• Product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent
  申请人：Provost Gregoire

  公开号：US20090253685A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  A subject of the invention is a product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent for a therapeutic use which is simultaneous, separate or spread over time in the treatment of cancer. According to the invention, the other anti-cancer agent is preferably chosen from: analogues of DNA bases such as 5-fluorouracil; Type I and/or II topoisomerase inhibitors such as for example camptothecin and its analogues, doxorubicin or armsacrine; compounds interacting with the cell spindle such as for example paclitaxel (Taxol); compounds acting on the cytoskeleton such as vinblastine; inhibitors of the transduction of the signal passing through the heterotrimeric G proteins; prenyltransferase inhibitors, and in particular farnesyltransferase inhibitors; cyclin-dependent kinase (CDKs) inhibitors; alkylating agents such as cisplatin; antagonists of folic acid such as methotrexate; and inhibitors of the synthesis of DNA and cell division cell such as mitomycin C. A further subject of the invention is (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoethylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as an anticancer agent.

  本发明的一个主题是一种产品，其包含至少一种Cdc25磷酸酶抑制剂和至少一种其他抗癌药物的组合，用于治疗癌症的同时、分离或时间延长的治疗。根据本发明，其他抗癌药物优选从以下选择：DNA碱基类似物，例如5-氟尿嘧啶；I型和/或II型拓扑异构酶抑制剂，例如伯氨喹、多柔比星或阿姆沙曲；与细胞纺锤相互作用的化合物，例如紫杉醇（紫杉醇）；作用于细胞骨架的化合物，例如长春新碱；通过异源三聚体G蛋白传递信号的抑制剂；戊二烯基转移酶抑制剂，特别是戊二烯基转移酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂；碱基化剂，例如顺铂；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；以及DNA合成和细胞分裂细胞的抑制剂，例如丝裂霉素C。本发明的另一个主题是（1R）-1-[（（2R）-2-氨基-3-[(8S)-8-（环己基甲基）-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7（8H）-基]-3-氧代丙基}硫代）甲基]-2-[(8S)-8-（环己基甲基）-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7（8H）-基]-2-氧代乙胺或其药学上可接受的盐，用作抗癌剂。
• G-PROTEIN INHIBITOR
  申请人：PREVOST Gregoire

  公开号：US20090137596A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  A subject of the invention is a product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent for a therapeutic use which is simultaneous, separate or spread over time in the treatment of cancer. According to the invention, the other anti-cancer agent is preferably chosen from: analogues of DNA bases such as 5-fluorouracil; Type I and/or II topoisomerase inhibitors such as for example camptothecin and its analogues, doxorubicin or amsacrine; compounds interacting with the cell spindle such as for example paclitaxel (Taxol); compounds acting on the cytoskeleton such as vinblastine; inhibitors of the transduction of the signal passing through the heterotrimeric G proteins; prenyltransferase inhibitors, and in particular farnesyltransferase inhibitors; cyclin-dependent kinase (CDKs) inhibitors; alkylating agents such as cisplatin; antagonists of folic acid such as methotrexate; and inhibitors of the synthesis of DNA and cell division cell such as mitomycin C. A further subject of the invention is (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoethylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as an anticancer agent.

  本发明的一个主题是一种产品，包括至少一种Cdc25磷酸酶抑制剂与至少一种其他抗癌剂的组合，用于治疗癌症的同时、分开或分散在时间上。根据本发明，其他抗癌剂优选从以下选择：DNA碱基类似物，如5-氟尿嘧啶；I型和/或II型拓扑异构酶抑制剂，如例如喜树碱及其类似物，多柔比星或阿米替林；与细胞纺锤相互作用的化合物，例如紫杉醇（紫杉醇）；作用于细胞骨架的化合物，例如长春新碱；通过异源三聚体G蛋白传递信号的抑制剂；戊烯基转移酶抑制剂，特别是法尼酰转移酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂；碱化剂，如顺铂；叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤；以及DNA合成和细胞分裂细胞的抑制剂，例如丝裂霉素C。本发明的另一个主题是(1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-3-氧代丙基}二硫基)甲基]-2-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙基胺或其药学上可接受的盐，作为一种抗癌药物。
• Produit comprenant au moins un inhibiteur de phosphatase CDC25 en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux
  申请人：Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.)

  公开号：EP1792905A1

  公开（公告）日：2007-06-06

  L'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de phosphatase Cdc25 en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement du cancer. Selon l'invention, l'autre agent anti-cancéreux est de préférence choisi parmi : - des analogues de bases de l'ADN comme le 5-fluorouracyle ; - des inhibiteurs de topoisomérases de type I et/ou II comme par exemple la camptothécine et ses analogues, la doxorubicine ou l'amsacrine ; - des composés interagissant avec le fuseau cellulaire comme par exemple le paclitaxel (Taxol) ; - des composés agissant sur le cytosquelette comme la vinblastine ; - des inhibiteurs de la transduction du signal passant par les protéines G hétérotrimériques ; - des inhibiteurs de prényltransférases, et en particulier les inhibiteurs de farnésyltransférases ; - des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDKs) ; - des agents alkylants comme le cisplatine ; - des antagonistes de l'acide folique comme le méthotrexate ; et - des inhibiteurs de la synthèse de l'ADN et de la division cellulaire comme la mitomycine C. L'invention a encore pour objet la (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)méthyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoéthylamine, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, utiles en tant qu'agents anti-cancéreux.

  本发明涉及一种产品，该产品包含至少一种 Cdc25 磷酸酶抑制剂与至少一种其他抗癌剂的组合，用于同时、单独或交错治疗癌症。 根据本发明，其他抗癌剂最好选自： - DNA 碱类似物，如 5-氟尿嘧啶； - I 型和/或 II 型拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱及其类似物、多柔比星或安萨克林； - 与细胞纺锤体相互作用的化合物，如紫杉醇（Taxol）； - 作用于细胞骨架的化合物，如长春新碱； - 通过异三聚 G 蛋白进行信号转导的抑制剂； - 前酰转移酶抑制剂，尤其是法尼酰转移酶抑制剂； - 依赖细胞周期蛋白的激酶（CDKs）抑制剂； - 烷化剂，如顺铂； - 叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤；以及 - DNA 合成和细胞分裂抑制剂，如丝裂霉素 C。 本发明的另一个目的是(1R)-1-[((2R)-2-氨基-3-[(8S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-3-氧代丙基}二硫)甲基]-2-[(8S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5、2-[(8S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙胺或其药学上可接受的盐，可用作抗癌剂。