3-[(二甲基氨基)甲基]-n-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺 | 783355-60-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 中文名称: 3-[(二甲基氨基)甲基]-n-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺
• 中文别名: 阿贝司他；3-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃甲酰胺；3-[（二甲基氨基）甲基]-n-[2-[4-[（羟基氨基）羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺；HDAC广谱抑制剂(PCI-24781)；3-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺；艾贝司他
• 英文名称: abexinostat
• 英文别名: PCI-24781；N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide；3-(dimethylaminomethyl)-N-[2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamide；3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamide
• CAS: 783355-60-2
• 化学式: C₂₁H₂₃N₃O₅
• 分子量: 397.431
• InChiKey: MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  198-202oC (dec.)
• 密度：
  1.284
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Abexinostat（PCI-24781，CRA-024781）是一种新型的pan-HDAC抑制剂，主要靶向HDAC1，其Ki值为7 nM。对HDAC2、3、6和10有适度抑制作用，但对HDAC8的选择性更强，高出40倍。该化合物已完成Phase 1/2阶段研究。

靶点

Target	Value
HDAC1 (Cell-free assay)	7 nM(Ki)
HDAC3/SMRT	8.2 nM(Ki)
HDAC6	17 nM(Ki)
HDAC2 (Cell-free assay)	19 nM(Ki)
HDAC10	24 nM

体外研究

PCI-24781对多种肿瘤细胞系展现出显著的抗肿瘤活性，其GI50值范围为0.15 μM至3.09 μM。此外，它还能抑制HUVEC内皮细胞的增殖，GI50值为0.43 μM。在HCT116和DLD-1细胞系中处理后，组蛋白乙酰化及微管蛋白乙酰化的剂量依赖性积累被观察到，并诱导p21表达、PARP剪切以及γH2AX累积。PCI-24781通过抑制HDACs的酶活性导致HR相关基因转录水平下降，包括RAD51。在CHO细胞中处理后，I-SceI诱导染色质断裂引起的同源定向修复能力明显降低。此外，该化合物还诱发S期缺失、G2期细胞周期停滞以及软组织（STS）细胞的凋亡。PCI-24781通过增强E2F1在Rad51近端启动子区域的结合诱导STS细胞中Rad51的转录抑制，并在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中通过蛋白酶和活性氧依赖的NF-κB信号通路介导的凋亡过程。

体内研究

在移植小鼠模型中，按200 mg/kg剂量隔天给药PCI-24781可显著抑制HCT116和DLD-1肿瘤细胞的生长，分别达到69%和59%。当以20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg及160 mg/kg不同剂量每星期连续四天给药后停三天处理时，在HCT116移植小鼠模型中抑制效果分别为48%、57%、82.2%和80.0%。

用途

Abexinostat（PCI-24781）是一种新型的羟胺HDAC抑制剂，通过caspase-8和FADD在白血病细胞中表现出细胞毒性和组蛋白H3修饰作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[(二甲基氨基)甲基]-n-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺 在 硫酸 作用下， 以 正庚烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以96%的产率得到3-[(dimethylamino)methyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofuran-2-carboxamide hydrogen sulfate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SALTS OF 3-[(DIMETHYLAMINO)METHYL]-N-{2-[4-(HYDROXYCARBAMOYL) PHENOXY]ETHYL}-1-BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE, RELATED CRYSTALLINE FORMS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
  [FR] NOUVEAUX SELS DE 3-[(DIMÉTHYLAMINO)MÉTHYL]-N-{2-[4-(HYDROXYCARBAMOYL)PHÉNOXY]ÉTHYL}-1-BENZOFURANE-2-CARBOXAMIDE, FORMES CRISTALLINES APPARENTÉES, PROCÉDÉ POUR LEUR PRÉPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT

  摘要：

  本文描述了3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羟基甲酰)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的盐，特别是式（I）的盐：（式（I））其中HA是萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，草酸，苯磺酸或硫酸，或其水合物和结晶形式，其具有粉末X射线衍射图和13C CP/MAS NMR固态谱特征。还描述了该化合物的组合物，使用方法或制备方法。

  公开号：

  WO2016036910A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethoxy)benzoate 在 盐酸 、 HATU 、 羟胺 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3-[(二甲基氨基)甲基]-n-[2-[4-[(羟基氨基)羰基]苯氧基]乙基]-2-苯并呋喃羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种制备艾贝司他的方法、中间体及中间体的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种艾贝司他的制备方法，包括如下步骤：(1)将第一中间体3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸和第二中间体4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯经酰胺缩合后制得第三中间体4‑[2‑(3‑二甲基氨基苯并呋喃‑2‑基‑羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯；(2)将第三中间体脱酯后再经酸调制备得到艾贝司他。该方法原料易得，工艺简洁，反应条件温和，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。本发明还提供制备艾贝司他的第一中间体和第二中间体及其制备方法。

  公开号：

  CN113527237A

文献信息

• TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20130102595A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K-ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of: (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) administering to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。
• [EN] HDAC INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS D'HISTONE DÉSACÉTYLASES ET PROCÉDÉS THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2017040564A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  Histone deacetylases inhibitors (HDACIs) and compositions containing the same are disclosed. Methods of treating diseases and conditions wherein inhibition of HDAC provides a benefit, like a cancer, a neurodegenerative disorder, a peripheral neuropathy, a neurological disease, traumatic brain injury, stroke, hypertension, malaria, an autoimmune disease, autism, autism spectrum disorders, and inflammation, also are disclosed

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）及其包含该抑制剂的组合物被公开。还公开了治疗疾病和状况的方法，其中抑制HDAC可带来益处，例如癌症、神经退行性疾病、周围神经病变、神经系统疾病、创伤性脑损伤、中风、高血压、疟疾、自身免疫疾病、孤独症、孤独症谱系障碍和炎症。
• [EN] CINNAMIC ACID HYDROXYAMIDES AS INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE 8<br/>[FR] HYDROXYAMIDES D'ACIDE CINNAMIQUE EN TANT QU'INHIBITEURS D'HISTONE DÉSACÉTYLASE 8
  申请人：PHARMACYCLICS INC

  公开号：WO2013101600A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Described herein are compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds, which inhibit the activy of histone deacetylase 8 (HDAC8). Also described herein are methods of using such HDAC8 inhibitors, alone and in combination with other compounds, for treating diseases or conditions that would benefit from inhibition of HDAC8 activity.

  本文描述了含有这些化合物的化合物和药物组合物，这些化合物抑制组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）的活性。本文还描述了使用这种HDAC8抑制剂的方法，单独或与其他化合物组合，用于治疗需要抑制HDAC8活性的疾病或症状。
• THIOHYDROXAMATES AS INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
  申请人：Magda Darren

  公开号：US20090023798A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Described herein are compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds, which inhibit the activity of histone deacetylase. Also described herein are methods of using such HDAC inhibitors, alone and in combination with other compounds, for treating diseases or conditions that would benefit from inhibition of HDAC activity.

  本文描述了一些化合物和含有这些化合物的药物组合物，这些化合物能够抑制组蛋白去乙酰化酶的活性。本文还描述了使用这些HDAC抑制剂的方法，单独或与其他化合物联合使用，用于治疗需要抑制HDAC活性的疾病或病况。
• NEW SALT OF ABEXINOSTAT, ASSOCIATED CRYSTALLINE FORM, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  申请人：PHARMACYCLICS

  公开号：US20140249215A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  Abexinostat tosylate of formula (II): and its crystalline form I characterised by its X-ray powder diffraction diagram, its Raman spectrum and its solid-state 13 C CP/MAS NMR spectrum. Medicinal products containing the same which are useful in the treatment of cancer.

  Abexinostat tosylate 的化学式为(II)，其结晶形式I通过其X射线粉末衍射图谱、拉曼光谱和固态13C CP/MAS NMR光谱进行表征。含有该物质的药物在癌症治疗方面有用。