甲氨蝶呤二甲基酯 | 34378-65-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 甲氨蝶呤二甲基酯
• 中文别名: 氨甲叶酸二甲基酯
• 英文名称: dimethyl N-(4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl)(methyl)amino)benzoyl)-L-glutamate
• 英文别名: dimethyl (4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl)(methyl)amino)benzoyl)-L-glutamate；4-amino-4-deoxy-N¹⁰-methylpteroyl-L-glutamic acid dimethyl ester；methotrexate dimethyl ester；methotrexate dimetyl ester；JSF-1187；N-{4-[(2,4-diamino-pteridin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-benzoyl}-glutamic acid dimethyl ester；dimethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate
• CAS: 34378-65-9
• 化学式: C₂₂H₂₆N₈O₅
• 分子量: 482.499
• InChiKey: DIQFVFAFHNQUTG-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-140°C
• 密度：
  1.392±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲氨蝶呤二甲基酯 在 偏二甲肼 作用下， 反应 48.0h， 以57%的产率得到甲氨蝶呤gamma-甲酯
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤类似物。13.关于谷氨酸侧链的酰胺，酰肼和异羟肟酸衍生物的化学和药理研究。

  摘要：

  在存在或不存在N-羟基琥珀酰亚胺的情况下，使用碳二亚胺介导的4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸（APA）与几种烷基，芳烷基和芳基胺的缩合反应以制备新的脂溶性甲氨蝶呤（MTX）的双（酰胺）衍生物作为潜在的前药。同样地，APA和L-谷氨酸二苯胺通过羧酸-碳酸酐混合法以相似的产率制备了MTX二苯胺。MTX的二酰肼和双（N-甲基酰肼）衍生物很容易由MTX二乙酯形成。然而，与羟胺的反应产生了MTXγ-单异羟肟酸作为唯一的分离产物。双加合物似乎形成了，但在后处理过程中不稳定。通过由APA和L-谷氨酸的γ-单异羟肟酸酯的独立混合酸酐合成来确认产物的身份。用N，N-二甲基肼处理MTX二甲基酯出乎意料地产生了MTXγ-单甲基酯。MTX二苯胺对小鼠的L1210白血病具有活性，按q3d X 3时间表在10％Tween 80中腹膜内给予160 mg / kg的剂量，可使寿命延长+ 155％。双（对氯苄基酰胺），

  DOI：

  10.1021/jm00137a016
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 双氧水 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 甲氨蝶呤二甲基酯
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤和氨基蝶呤对过氧化氢敏感的前药的合成与评价

  摘要：

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01775

文献信息

• [EN] PRODRUGS ACTIVATED BY REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR DES ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：UNIV DANMARKS TEKNISKE

  公开号：WO2018037120A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  Prodrugs activated predominantly or exclusively in inflammatory tissue, more particularly prodrugs of methotrexate and derivatives thereof, which are selectively activated by Reactive Oxygen Species (ROS) in inflammatory tissues associated with cancer and inflammatory diseases, as well as method for preparing said prodrugs.

  主要或专门在炎症组织中激活的前药，尤其是甲氨蝶呤及其衍生物的前药，这些前药通过活性氧种（ROS）在与癌症和炎症性疾病相关的炎症组织中选择性激活，以及用于制备所述前药的方法。
• [EN] USE OF METHOTREXATE ANALOGUE IN TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISEASE<br/>[FR] UTILISATION D'ANALOGUE DE MÉTHOTREXATE DANS LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE CUTANÉE INFLAMMATOIRE<br/>[ZH] 甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途
  申请人：[en]NUOMED (BEIJING) BIOMEDICINE CO., LTD.;[zh]诺茗（北京）生物医药有限公司

  公开号：WO2022194166A1

  公开（公告）日：2022-09-22

  甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途。甲氨蝶呤类似物不仅活性强毒副作用低，同时可靶向皮肤分布，可作为新一代抗银屑病或抗皮肤癌药物。
• Design, synthesis and ex vivo evaluation of colon-specific azo based prodrugs of anticancer agents
  作者：Rajiv Sharma、Ravindra K. Rawal、Tripti Gaba、Nishu Singla、Manav Malhotra、Sahil Matharoo、T.R. Bhardwaj

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.07.059

  日期：2013.10

  Colon-specific azo based prodrugs of anticancer agents like methotrexate (6), gemcitabine (7) and analogue of oxaliplatin (RTB-4) (8) were synthesized and characterized by modern analytical techniques. The prepared prodrugs were stable in acidic (pH 1.2) and basic (pH 7.4) buffers which showed their stability in upper GIT environment. Further, an assay was performed which demonstrated the presence of azoreductase enzyme in the rat fecal material, rat cecum content and other parts of intestinal content which reduce specifically the azo bond and release the drug. The in vitro cytotoxicity assay was also performed which clearly indicated that these azo based prodrugs are active against human colorectal cancer cell lines (COLO 205, COLO 320 DM and HT-29). The release behavior of prodrugs (10, 11 and 15) was 60-70% after 24 h incubation at 37 degrees C. Therefore, the synthesized azo linked prodrugs of methotrexate, gemcitabine and RTB-4 are the potential candidates for colon targeted drug delivery system with minimal undesirable side effects. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthesis of methotrexate-antibody conjugates by regiospecific coupling and assessment of drug and antitumor activities
  作者：J. Kralovec、G. Spencer、A. H. Blair、M. Mammen、M. Singh、T. Ghose

  DOI：10.1021/jm00131a003

  日期：1989.11

  In order to increase the retention of drug activity, regiospecific coupling has been used to synthesize conjugates of methotrexate (MTX, 1) with normal rabbit IgG (NRG) and a mouse anti-human renal cancer monoclonal IgG (Dal K-20). MTX gamma-methyl ester (4) was produced either by selective esterification of MTX or by coupling of 4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroic acid (2) with suitable glutamic acid derivatives. The MTX gamma-methyl ester (4) was then converted to the corresponding hydrazide 6. An amide-linked conjugate was formed when the MTX gamma-hydrazide (6) was converted to reactive acylating species 7 by using tert-butyl nitrite or trifluoroacetaldehyde, which were reacted with nucleophilic centers, presumably epsilon-amino groups, in native IgG. A hydrazone-linked conjugate was formed when MTX gamma-hydrazide (6) was reacted directly with IgG that had first been oxidized with periodate to form polyaldehyde IgG. The regiospecifically synthesized conjugates were somewhat more effective inhibitors in vitro of dihydrofolate reductase and of colony formation by human renal cancer (Caki-1) cells than were control nonregiospecific conjugates.
• KRALOVEC, J.;SPENCER, G.;BLAIR, A. H.;MAMMEN, M.;SINGH, M.;GHOSE, T., J. MED. CHEM., 32,(1989) N1, C. 2426-2431
  作者：KRALOVEC, J.、SPENCER, G.、BLAIR, A. H.、MAMMEN, M.、SINGH, M.、GHOSE, T.

  DOI：——

  日期：——