3-氰基-4-苯基-6-(3-溴-6-羟基苯基)-2(1H)-吡啶酮 | 491871-58-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 3-氰基-4-苯基-6-(3-溴-6-羟基苯基)-2(1H)-吡啶酮
• 英文名称: 6-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile
• 英文别名: TCS PIM-1；TCS Pim-1 1；3-cyano-4-phenyl-6-(3-bromo-6-hydroxy)phenyl-2(1H)-pyridone；6-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-1H-pyridine-3-carbonitrile
• CAS: 491871-58-0
• 化学式: C₁₈H₁₁BrN₂O₂
• 分子量: 367.202
• InChiKey: SVSYJTYGPLVUOZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  592.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥12.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

TCS PIM-1 1 (SC 204330) 是一种有效的、选择性的 ATP 竞争性 PIm-1 激酶抑制剂，其 IC50 值为 50 nM。它对 PIm-2 和 MEK1/MEK2 具有良好的选择性（IC50 > 20000 nM）。

靶点

Target	Value
PIm1 (Cell-free asSAy)	50 nM

体外研究

TCS PIM-1 1 (化合物 1)，一个取代的吡啶酮骨架，明显地结合在 PIm-1 的 ATP 结合位点内，表明其具有 ATP 竞争性的抑制机制。初步数据显示 TCS PIM-1 1 在体外对相关丝氨酸/苏氨酸激酶 PIm-2 和 MEK1/2 没有抑制活性。因此，类似 TCS PIM-1 1 的小分子可能作为开发其他高效且选择性 PIm-1 抑制剂的有用起始骨架。TCS PIM-1 1 同时用作 SAR 化学合成的起点，并用于与 PIm-1 蛋白共结晶。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氰基-4-苯基-6-(3-溴-6-羟基苯基)-2(1H)-吡啶酮 在 吡啶 、 肼 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 6-(5-bromo-2-hydroxy-phenyl)-2-hydrazino-4-phenyl-nicotinonitrile
  参考文献：
  名称：

  鉴定和取代的吡啶酮作为Pim-1激酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  描述了一系列新型的高效取代的吡啶酮Pim-1激酶抑制剂。概述了体外活性的结构要求以及具有最有效的Pim-1抑制剂的复杂晶体结构（IC（50）= 50 nM）。包含Pim-1抑制剂，两个水分子和催化核心的氢键矩阵，以及R（1）苯环上的芳族氢和Pim-1的主链羰基之间的潜在弱氢键，占该抑制剂的整体效力。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.12.086
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮 、 氰乙酰胺 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 3-氰基-4-苯基-6-(3-溴-6-羟基苯基)-2(1H)-吡啶酮
  参考文献：
  名称：

  鉴定和取代的吡啶酮作为Pim-1激酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  描述了一系列新型的高效取代的吡啶酮Pim-1激酶抑制剂。概述了体外活性的结构要求以及具有最有效的Pim-1抑制剂的复杂晶体结构（IC（50）= 50 nM）。包含Pim-1抑制剂，两个水分子和催化核心的氢键矩阵，以及R（1）苯环上的芳族氢和Pim-1的主链羰基之间的潜在弱氢键，占该抑制剂的整体效力。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.12.086

文献信息

• PIM kinase inhibitors in combination with RNA splicing modulators/inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US10842785B2

  公开（公告）日：2020-11-24

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes of mRNA splicing in combination with a compound that modulates/inhibits activity of an RNA splicing factor protein. Further, changes in splicing of mRNAs and phosphorylation of RNA splicing factors can be used as biomarkers for patient responsiveness to anti-PIM treatment and also suggest effective combinatorial therapies, including synergistic combination.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种PIM激酶抑制剂，该PIM激酶抑制剂与一种调节/抑制RNA剪接因子蛋白活性的化合物相结合，可显示出mRNA剪接的变化。此外，mRNA 的剪接变化和 RNA 剪接因子的磷酸化可用作患者对抗 PIM 治疗反应性的生物标志物，还可提示有效的组合疗法，包括协同组合疗法。
• PIM kinase inhibitors in combination with autophagy inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US11389440B2

  公开（公告）日：2022-07-19

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes in expressed RNA or ribosomal binding proteins in combination with a compound that inhibits autophagy.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种 PIM 激酶抑制剂，该抑制剂与一种抑制自噬的化合物结合使用，后者在表达的 RNA 或核糖体结合蛋白中显示出变化。
• [EN] USE OF PHOSPHORYLATION PATHWAY-RELATED FACTOR IN REGULATING FUNCTION OF REGULATORY T CELL<br/>[FR] UTILISATION D'UN FACTEUR ASSOCIÉ À UNE VOIE DE PHOSPHORYLATION DANS LA RÉGULATION DE LA FONCTION DES LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS
  申请人：INST PASTEUR SHANGHAI CAS

  公开号：WO2013107413A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  本发明提供了磷酸化途径相关因子、其激动剂或拮抗剂在制备调控调节性T细胞的免疫功能的组合物中的用途，其中磷酸化途径相关因子选自原癌基因表达蛋白PIM1和/或其编码序列，且调控是通过调节选FOXP3、IL-2、GITR、CTLA4或它们的组合的调节性T细胞调节因子的活性进行的。本发明还提供了相应的组合物及调控调节性Τ细胞的方法。
• PIM KINASE INHIBITORS IN COMBINATION WITH RNA SPLICING MODULATORS/INHIBITORS FOR TREATMENT OF CANCERS
  申请人：University of Maryland, Baltimore County

  公开号：EP3432886B1

  公开（公告）日：2021-06-02
• USE OF PHOSPHORYLATION PATHWAY-RELATED FACTOR IN REGULATING FUNCTION OF REGULATORY T CELL
  申请人：Institut Pasteur of Shanghai, Chinese Academy of Sciences

  公开号：US20150073043A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  A method for the treatment and/or the prevention of a disease or a symptom related to dysfunction of regulatory T cell immunomodulation includes administering to a subject in need thereof compositions that regulate regulatory T cell immunomodulatory function, in which the compositions may be prepared by contacting starting materials with phosphorylation pathway-related factors, the agonists or the antagonists thereof. The phosphorylation pathway-related factors are selected from: proto-oncogene protein PIM1 and the coding sequence thereof. The regulation is achieved by regulating the activity of regulators of regulatory T cells selected from the group: FOXP3, IL-2, GITR, CTLA4, and a combination thereof.