白血病孤儿药 | 175414-77-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 白血病孤儿药
• 中文别名: Voreloxin(SNS-595)抑制剂；沃萨若新；白血病孤儿药
• 英文名称: vosaroxin
• 英文别名: voreloxin；SNS-595；(+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid；7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
• CAS: 175414-77-4
• 化学式: C₁₈H₁₉N₅O₄S
• 分子量: 401.446
• InChiKey: XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N

物化性质

• 沸点：
  652.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；不溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

制备方法与用途

生物活性

Voreloxin (SNS-595; VOSaroxin; AG 7352) 是一种新型拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 抑制剂，能诱导 DNA 双链断裂，阻滞 G2 期，最终导致细胞凋亡。

靶点

Topoisomerase II

体外研究

Voreloxin 是一类首创的拓扑异构酶 II 毒物和抑制剂，可插入 DNA 并诱导选择性 DNA 双链断裂 (DSB)、G2 停滞及细胞凋亡。在 CCRF-CEM 细胞中，Voreloxin (0.1-20 µM) 抑制拓扑异构酶 II 活性并诱导选择性 DNA DSB；在 A549 肺癌细胞系中部分通过拓扑异构酶 II 诱导 G2 停滞。Voreloxin 的细胞毒性作用需要 DNA 插入。然而，Voreloxin (1-9 µM) 不生成显著水平的 ROS。Voreloxin 在急性髓系白血病 (AML) 细胞系 MV4-11 和 HL-60 中表现出强烈的细胞毒性活性，IC₅₀ 分别为 95 ± 8 nM 和 884 ± 114 nM。与胞苷类似物联用时，Voreloxin 在急性白血病细胞系中表现为协同或相加作用。原发性 AML 对 Voreloxin 的 LD₅₀ 平均为 2.3 µM；在粒细胞和 HL-60 粒细胞样细胞系中的 LD₅₀ 分别为 0.59 μM ± 0.25 μM。Voreloxin 导致细胞周期 S 和 G2 相的积累，并作用于拓扑异构酶 II。

体内研究

单独使用 Voreloxin (20 mg/kg，i.v.) 每隔四天一次连续给药两次可使 CD-1 小鼠骨髓细胞减低约 80%。Voreloxin (10 mg/kg) 结合胞苷类似物在 CD-1 小鼠中导致骨髓消融、窦状隙扩张及脂肪细胞浸润。Voreloxin (20 mg/kg，i.v.) 结合胞苷类似物在 CD-1 小鼠中可逆性地减少骨髓和外周血中的造血细胞；而 Voreloxin (10 mg/kg，q4d ×2) 和胞苷类似物联用则导致可逆性的粒细胞缺乏症，对血小板的影响较小。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  白血病孤儿药 在 human liver microsomal protein 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 magnesium chloride 作用下， 反应 1.17h， 生成 (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 、 7-((3S,4S)-3-Amino-4-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1-thiazol-2-yl-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER

  摘要：

  本文披露了用于治疗、预防或管理癌症的化合物和组合物。本文提供的组合物包括SNS-595和N-去甲基-SNS-595。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。

  公开号：

  US20100029708A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯 在 水 、 乙酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 白血病孤儿药
  参考文献：
  名称：

  [EN] STABLE SNS-595 COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION
  [FR] COMPOSITIONS STABLES DE SNS-595 ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  公开了制备基本纯净的SNS-595物质的方法。还提供了含有基本纯净且基本无可见颗粒的SNS-595物质的组合物。

  公开号：

  WO2011028979A1

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER
  申请人：Sudhakar Anantha

  公开号：US20110105497A1

  公开（公告）日：2011-05-05

  Compounds for treating, preventing or managing cancer are disclosed. Also provided are methods for using the compounds in treatment of various cancers. Also provided are methods of treatment using the compounds together with another chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, biological therapy, or immunotherapy. Pharmaceutical compositions suitable for use in the methods are also disclosed.

  揭示了用于治疗、预防或管理癌症的化合物。还提供了使用这些化合物治疗各种癌症的方法。同时还提供了使用这些化合物与另一种化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法结合的治疗方法。还公开了适用于这些方法的药物组合物。
• INTERMEDIATE COMPOUNDS OF TAMIFLU, METHODS OF PREPARATION AND USES THEREOF
  申请人：Ma Dawei

  公开号：US20140221662A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  Chiral amino compounds, methods of preparation and uses thereof. Tamiflu can be obtained from the said compounds. Multi-substituted chiral tetrahydropyrrolyl amine which can be used as intermediate compounds of medicament can also be produced by the said compounds.

  手性氨基化合物，其制备方法及用途。 好病毒药物达菌素可以从这些化合物中获得。 这些化合物还可以制备用作药物中间体的多取代手性四氢吡咯基胺。
• [EN] NOVEL COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND ANTITUMOR AGENT<br/>[FR] NOUVEAU COMPOSE, SON PROCEDE DE PRODUCTION ET AGENT ANTITUMORAL
  申请人：DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：WO1995034559A1

  公开（公告）日：1995-12-21

  (EN) A pyridonecarboxylic acid derivative represented by general formula (a) or a salt thereof, a process for producing the compounds, and an antitumor agent containing the same as the active ingredient, wherein R1 represents hydrogen, halogen, etc.; R2 represents carboxy, etc.; R3 represents hydrogen, etc.; A represents nitrogen or CH; m represents 1 or 2; Y represents an eliminable group or a group represented by general formula (b); R4 represents hydrogen or lower alkyl; Z represents hydrogen, lower alkyl, etc.; R5 represents hydrogen, lower alkyl, etc.; n represents 0 or 1; and p represents 1, 2, 3 or 4.(FR) Dérivé d'acide pyridonecarboxylique répondant à la formule générale suivante (a), ou son sel, procédé de production de ces composés, et agent antitumoral les renfermant à titre d'ingrédient actif. Dans ladite formule, R1 représente hydrogène, halogène, etc.; R2 représente carboxy, etc.; R3 représente hydrogène, etc.; A représente azote ou CH; m vaut 1 ou 2; et Y représente un groupe éliminable ou un groupe répondant à la formule générale suivante (b), dans laquelle R4 représente hydrogène ou alkyle inférieur; Z représente hydrogène, alkyle inférieur, etc.; R5 représente hydrogène, alkyle inférieur, etc.; n vaut 0 ou 1; et p vaut 1, 2, 3 ou 4.

  一种由通式（a）表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，制备该化合物的过程以及含有其作为活性成分的抗肿瘤剂，其中R1代表氢，卤素等；R2代表羧基等；R3代表氢等；A代表氮或CH；m代表1或2；Y代表可消除的基团或由通式（b）表示的基团；R4代表氢或低级烷基；Z代表氢，低级烷基等；R5代表氢，低级烷基等；n代表0或1；p代表1、2、3或4。
• Compounds, processes for the preparation thereof and anti-tumor agents
  申请人：Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05817669A1

  公开（公告）日：1998-10-06

  This invention relates to pyridone-carboxylic acid derivatives of the following formula or salts thereof: ##STR1## wherein R.sub.1 is a hydrogen atom, a halogen atom, etc., R.sub.2 is a carboxyl group etc., R.sub.3 is a hydrogen atom etc., A is a nitrogen atom or CH, m is 1 or 2, and Y is an eliminable group or a group having the following formula: ##STR2## wherein R.sub.4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc., R.sub.5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc., n is 0 or 1, and p is 1, 2, 3 or 4 and to processes for the preparation of these compounds, and further to anti-tumor agents which contain the above compounds as effective ingredients.

  本发明涉及以下式子或其盐的吡啶酮羧酸衍生物：##STR1## 其中R.sub.1是氢原子、卤素原子等，R.sub.2是羧基等，R.sub.3是氢原子等，A是氮原子或CH，m为1或2，Y是可消除基团或具有以下式子的基团：##STR2## 其中R.sub.4是氢原子或低级烷基基团，Z是氢原子、低级烷基基团等，R.sub.5是氢原子、低级烷基基团等，n为0或1，p为1、2、3或4，还涉及制备这些化合物的过程，以及包含上述化合物作为有效成分的抗肿瘤剂。
• Method of preparing (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
  申请人：Sudhakar Anantha

  公开号：US08497282B2

  公开（公告）日：2013-07-30

  Methods of preparing (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are disclosed. Also provided are pharmaceutical compositions comprising (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, and methods of treatment using such compositions.

  公开了制备(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法。还提供了包含(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的制药组合物，以及使用这种组合物的治疗方法。