SK1-I | 1072443-89-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂醇
• 英文名称: SK1-I
• 英文别名: (2R,3S,4E)-2-(methylamino)-5-(4-pentylphenyl)pent-4-ene-1,3-diol；(E,2R,3S)-2-(methylamino)-5-(4-pentylphenyl)pent-4-ene-1,3-diol
• CAS: 1072443-89-0
• 化学式: C₁₇H₂₇NO₂
• 分子量: 277.407
• InChiKey: JYEXUQKROPHSEF-SFDDJJRUSA-N

物化性质

• 沸点：
  452.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.039±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  52.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

SK1-I (BML-258) 是鞘氨醇的类似物，是一种对同功酶特异性 SPHK1 竞争性抑制剂，其 Ki 值为 10 µM。该化合物具有良好的水溶性，并且在体外和体内实验中未显示出对 SPHK2、PKCα、PKCδ、PKA、AKT1、ERK1、EGFR、CDK2、IKKβ 或 CamK2β 的活性。SK1-I (BML-258) 增强自噬并具有抗肿瘤作用。

靶点

Ki: 10 µM (SPHK1)

体外研究

在 HCT116 细胞和带有 TP53 突变的癌细胞中，SK1-I（0-10 μM；24 小时）以 TP53 依赖性方式抑制了癌细胞生长和存活。同样地，在相同条件下，当 SK1-I 的浓度提高至 0-20 μM 并作用时间缩短为 12 小时时，HCT116 细胞中的 CASP3 切割增加，这标志着细胞凋亡。

细胞活力测定

• 细胞系： HCT116 细胞和带有 TP53 突变的癌细胞
• 浓度： 0 µM, 2.5 µM, 5 µM, 7.5 µM, 10 µM
• 孵育时间： 24 小时
• 结果： 减少了癌细胞的生长和存活。

Western blot 分析

• 细胞系： HCT116 细胞和带有 TP53 突变的癌细胞
• 浓度： 0 µM, 5 µM, 10 µM, 20 µM
• 孵育时间： 12 小时
• 结果： HCT116 细胞中 CASP3 切割增加，而缺少 TP53 的细胞中则未见此现象。

体内研究

在雄性 C57BL/6 鼠（体重 24±3.5 g）中，预先通过腹腔注射 SK1-I (BML-258, 75 mg/kg) 并于给予大麻素类物质（静脉注射；两次剂量；分别为 1 和 10 mg/kg）前 24 小时进行预处理，显著降低了低血压反应。

结果

• 动物模型： 雄性 C57BL/6 鼠
• 剂量： 75 mg/kg
• 给药方式： 腹腔注射；一次；在基线平均动脉血压（MAP）测量前24小时
• 结果： 显著降低了基线平均动脉血压（MAP）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  SK1-I 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 以89%的产率得到SK1-I
  参考文献：
  名称：

  Novel sphingosine kinase type 1 inhibitors, compositions and processes for using same

  摘要：

  提供了一种独特抑制鞘氨醇激酶1（SphK1）的新型组合物，可用于许多应用，包括杀灭或损害癌细胞、诱导凋亡、抑制癌细胞生长、转移和化疗耐药性的发展、白血病、增加抗癌药物的有效性、减轻免疫反应、抑制癌细胞的生存信号，并减轻多发性硬化症状。

  公开号：

  US20100035959A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[(E,2R,3S)-1,3-dihydroxy-5-(4-pentylphenyl)pent-4-en-2-yl]carbamate 在 二异丁基氢化铝 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以73%的产率得到SK1-I
  参考文献：
  名称：

  Novel sphingosine kinase type 1 inhibitors, compositions and processes for using same

  摘要：

  提供了一种独特抑制鞘氨醇激酶1（SphK1）的新型组合物，可用于许多应用，包括杀灭或损害癌细胞、诱导凋亡、抑制癌细胞生长、转移和化疗耐药性的发展、白血病、增加抗癌药物的有效性、减轻免疫反应、抑制癌细胞的生存信号，并减轻多发性硬化症状。

  公开号：

  US20100035959A1

文献信息

• Methods and intermediates for synthesizing SK1-I
  申请人：Enzo Biochem, Inc.

  公开号：US10364211B1

  公开（公告）日：2019-07-30

  The invention provides methods for synthesizing the compound (2R,3S,4E)-N-methyl-5-(4′-pentylphenyl)-2-aminopent-4-ene-1,3-diol, also known as SK1-I, and intermediate compounds used in its synthesis.

  该发明提供了合成化合物(2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4'-戊基苯基)-2-氨基戊-4-烯-1,3-二醇，又称为SK1-I，以及用于其合成的中间化合物的方法。
• Sphingosine kinase type 1 inhibitors and uses thereof
  申请人：Enzo Therapeutics, Inc.

  公开号：US10166204B2

  公开（公告）日：2019-01-01

  Provided are inhibitors of sphingosine kinase Type I that are useful in a number of applications, indications and diseases, as well as for monitoring pharmacokinetics and patient management. These compounds are applicable to treating tumors of the central nervous system, such as glioblastoma multiforme (GBM).

  本研究提供的鞘氨醇激酶 I 型抑制剂可用于多种应用、适应症和疾病，也可用于监测药代动力学和患者管理。这些化合物适用于治疗中枢神经系统肿瘤，如多形胶质母细胞瘤（GBM）。
• Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
  申请人：Enzo Biochem, Inc.

  公开号：US10278960B2

  公开（公告）日：2019-05-07

  The invention provides methods and compositions for treating cancers and myeloproliferative disorders using sphingosine kinase-1 inhibitors, such as SK1-I, and selective sphingosine-1-phosphate receptor agonists, such as ozanimod.

  本发明提供了使用鞘氨醇激酶-1 抑制剂（如 SK1-I）和选择性鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂（如奥扎尼莫德）治疗癌症和骨髓增生性疾病的方法和组合物。
• Sphingoid compounds for prophylaxis and/or therapy of a viral infection
  申请人：Harbins Ruhr Bioscience, Inc.

  公开号：US10688065B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  Provided are processes for the prevention or treatment of viral infection in a subject. Some aspects provide administration of a sphingoid compound, optionally sphingosine, an active ingredient that activates generation of a sphingoid base, optionally of sphingosine; or an active agent that inhibits the degradation of a sphingoid base, optionally of sphingosine, to a subject such as a human. By increasing the local concentration of sphingosine in a subject or an area of a subject to which the composition is administered such as the nose or interior of the nose or portion thereof, the ability of viruses to infect the subject or cells thereof is reduced thereby treating of preventing infection by the virus.

  本文提供了预防或治疗受试者病毒感染的方法。某些方面提供了向人等受试者施用鞘氨醇化合物（可选鞘氨醇）、激活生成鞘氨醇基（可选鞘氨醇）的活性成分；或抑制鞘氨醇基（可选鞘氨醇）降解的活性剂。通过增加施用组合物的受试者或受试者的局部（如鼻子或鼻子内部或其部分）的鞘氨醇浓度，可降低病毒感染受试者或其细胞的能力，从而达到预防病毒感染的目的。
• Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
  申请人：INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE)

  公开号：US10822415B2

  公开（公告）日：2020-11-03

  The present invention relates to methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors. In particular, the present invention relates to a method for enhancing the potency of an immune checkpoint inhibitor administered to a subject as part of a treatment regimen, the method comprising administering a pharmaceutically effective amount of a SK1 inhibitor to a subject in combination with the immune checkpoint inhibitor.

  本发明涉及增强免疫检查点抑制剂效力的方法。特别是，本发明涉及一种增强作为治疗方案一部分施用给受试者的免疫检查点抑制剂效力的方法，该方法包括将药学有效量的SK1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合施用给受试者。