methyl 2-morpholino-4-oxo-8-(pyrrolidin-2-yl)-4H-chromene-6-carboxylate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate | 1403459-02-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: methyl 2-morpholino-4-oxo-8-(pyrrolidin-2-yl)-4H-chromene-6-carboxylate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate
• CAS: 1403459-02-8
• 化学式: C₄H₆O₆*C₁₉H₂₂N₂O₅
• 分子量: 508.482
• InChiKey: TUSJFESKGRLOMD-XQIJAYBJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.28
• 重原子数：
  36.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  196.07
• 氢给体数：
  5.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  对羟基苯甲酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene 、 5% rhodium on activated aluminium oxide 、 palladium diacetate 吡啶 、 盐酸 、 三氟甲磺酸酐 、 氢气 、 溴 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 异丙醇 为溶剂， -65.0~80.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 59.0h， 生成 methyl 2-morpholino-4-oxo-8-(pyrrolidin-2-yl)-4H-chromene-6-carboxylate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHROMENONE COMPOUNDS AS PI 3 -KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] COMPOSÉS DE CHROMÉNOME EN TANT QU'INHIBITEURS DE PI3-KINASE DESTINÉS AU TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  这项发明涉及公式I的香豆素酮化合物；或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6中的每一个具有在描述中先前定义的任何含义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造用于治疗细胞增殖紊乱的药物的药物中的使用。

  公开号：

  WO2012140419A1

文献信息

• Discovery of a series of 8-(1-phenylpyrrolidin-2-yl)-6-carboxamide-2-morpholino-4H-chromen-4-one as PI3Kβ/δ inhibitors for the treatment of PTEN-deficient tumours
  作者：Bernard Barlaam、Sabina Cosulich、Sébastien Degorce、Rebecca Ellston、Martina Fitzek、Stephen Green、Urs Hancox、Christine Lambert-van der Brempt、Jean-Jacques Lohmann、Mickaël Maudet、Rémy Morgentin、Patrick Plé、Lara Ward、Nicolas Warin

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.03.027

  日期：2017.5

  Attempts to lock the active conformation of compound 4, a PI3K beta/delta inhibitor (PI3K beta cell IC50 0.015 mu M), led to the discovery of a series of 8-(1-phenylpyrrolidin-2-y1)-6-carboxamide-2-morpholino-4H-chromen-4-ones, which showed high levels of potency and selectivity as PI3K beta/delta inhibitors. Compound 10 proved exquisitely potent and selective: PI3K beta cell IC50 0.0011 mu M in PTEN null MDA-MB-468 cell and PI3K delta cell IC50 0.014 mu M in Jeko-1 B-cell, and exhibited suitable physical properties for oral administration. In vivo, compound 10 showed profound pharmacodynamic modulation of AILS phosphorylation in a mouse PTEN-null PC3 prostate tumour xenograft after a single oral dose and gave excellent tumour growth inhibition in the same model after chronic oral dosing. Based on these results, compound 10 was selected as one of our PI3K beta/delta preclinical candidates. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.