盐酸法舒地尔 | 105628-07-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 盐酸法舒地尔
• 中文别名: 盐酸法苏地尔；六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐
• 英文名称: fasudil hydrochloride
• 英文别名: fasudil；HA-1077；fasudil monohydrochloride；hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1H-1,4-diazepine hydrochloride；5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline;hydron;chloride
• CAS: 105628-07-7
• 化学式: C₁₄H₁₇N₃O₂S*ClH
• mdl: MFCD00943198
• 分子量: 327.835
• InChiKey: LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  220.5°; mp 219.3° (Shirotani)
• 溶解度：
  H2O:>200 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.32
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.357
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S36,S60
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• RTECS号：
  HM4031166
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温且干燥环境中使用。

SDS

盐酸法舒地尔 修改号码：4

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模块 1. 化学品
产品名称： Fasudil Hydrochloride
修改号码： 4

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽有害。
防范说明
[预防] 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 盐酸法舒地尔
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 105628-07-7
俗名： 1-(5-Isoquinolinesulfonyl)homopiperazine Hydrochloride , 5-(1-
Homopiperazinyl)sulfonylisoquinoline Hydrochloride
分子式： C14H17N3O2S·HCl

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
盐酸法舒地尔 修改号码：4

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模块 4. 急救措施
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 222°C (分解)
盐酸法舒地尔 修改号码：4

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模块 9. 理化特性
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度： 溶于： 水 甲醇
极微溶于： 乙醇
不溶于： 醚

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 硫氧化物, 氯化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-rat LD50:335 mg/kg
scu-rat LD50:123 mg/kg
ivn-rat LD50:59900 ug/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: HM4033500

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明
盐酸法舒地尔 修改号码：4

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，由日本旭化成公司研发并于1995年6月首次在日本上市。我国于2001年批准进口该药物，商品名为“依立卢”。其分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，是RHO激酶抑制剂，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血现象。它还能拮抗炎性因子、保护神经免受凋亡，并促进神经再生。因此，在基层医疗机构因经济条件限制或对疾病认知不足而无法进行超早期溶栓治疗时，通过在治疗时间窗内重建局部血循环来减少疾病的进一步进展显得尤为重要。盐酸法舒地尔具有显著的神经保护和治疗作用，在临床上尤其是基层的应用中可有效降低致残率、提高生活质量。

药理作用

盐酸法舒地尔是一种异喹啉磺胺衍生物，不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，还能抑制蛋白激酶A(G).C.和肌球蛋轻链激酶（MLCK），最终导致平滑肌收缩的最终阶段——肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张、扩张血管。体外实验显示，它能使离体脑血管松弛，抑制钙离子内流引起的离体血管收缩及各种不同机制导致的脑血管收缩药物的作用，但不会降低细胞内钙离子浓度或抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛及其引发的缺血症状。每次静滴30mg，每日2～3次。使用方法为将药液用50～100mL生理盐水或葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，每次滴注时间约为30分钟。肾功能不全者需适当减量，例如一次10mg。不良反应可能包括颅内出血、消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血、意识障碍等，还可能出现肝功异常，以及低血压、贫血、白细胞减少、多尿、皮疹或瘙痒等症状。

注意事项

• 使用时需注意监测患者生命体征。
• 遵医嘱调整剂量，避免用量过大或过小。
• 用药期间应定期复查肾功能和肝功能。

研究 体外研究

盐酸法舒地尔是一类钙离子拮抗剂。它能竞争性抑制Ca2+依赖的反应，并具有血管扩张作用，通过抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素、组胺、血管紧张素和多巴胺引起的螺旋条收缩诱导的收缩。此外，盐酸法舒地尔还能诱导肌动蛋白纤维解体，抑制细胞迁移。在肝星状细胞中，它能抑制扩散、应力纤维形成及α-SMA表达，并可抑制细胞生长而不诱导细胞凋亡。同时，它还能抑制LPA诱导的ERK1/2、JNK和p38 MAPK磷酸化。

体内研究

通过冠状动脉内注射给药，盐酸法舒地尔能提高实验狗的CBF约50%。静脉注射不同剂量（0.01, 0.03, 0.1 和 0.3 mg/kg）的盐酸法舒地尔可降低MBP并提高HR、VBF、CBF、RBF和FBF，这些作用具有剂量依赖性。总剂量为1.0 ng/mL时，它能提高心脏输出量。静脉注射处理后，盐酸法舒地尔显著降低了实验狗的MBP、左心室收缩压及外周阻力，并提高了HR和心脏输出量，但右心房压力、dP/dt 和左心室每分钟所做的功未见明显变化。

临床应用

• 心脑血管用药：用于改善蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状。
• 其他用途：作为一种有效的RHO激酶抑制剂和血管扩张剂，盐酸法舒地尔同时对PKA、PKG、PKC和MLCK具有抑制活性。在免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病中显示出一定的治疗潜力。

用途

• 心脑血管用药：用于改善蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状。
• 其他用途：作为一种有效的RHO激酶抑制剂和血管扩张剂，盐酸法舒地尔同时对PKA、PKG、PKC和MLCK具有抑制活性。此外，在免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病中显示出一定的治疗潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸法舒地尔 在 碳酸氢钠 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以82.17%的产率得到5-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-2-oxidoisoquinolin-2-ium
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Activity Evaluation of Novel Fasudil Derivatives

  摘要：

  一系列异喹啉Rho激酶抑制剂的设计和合成是基于配体结合口袋模型，以法速地尔作为领先化合物。它们的生物活性，包括Rho激酶抑制活性和细胞活力，通过(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑溴盐)（MTT）测定和乳酸脱氢酶（LDH）测定进行了系统评估。在这些类似物中，化合物2、3和6不仅展示了Rho激酶的抑制活性，还促进了更好的细胞活力。因此，它们是未来药物发现的潜在候选者。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2014.17658
• 作为产物：
  描述：

  异喹啉-5-磺酰氯 在 盐酸 、 四丁基溴化铵 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 盐酸法舒地尔
  参考文献：
  名称：

  化合物盐酸法舒地尔的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种高效、经济的盐酸法舒地尔的合成新工艺，制备方法包括以下步骤：合成路线以廉价易得的乙二胺为起始原料，通过磺酰胺化，Boc保护获得中间叔丁基‑(N‑(2‑氨乙基)‑5‑异喹啉磺酰胺)氨基甲酸酯(5)，进而经过叠缩工艺获得盐酸法舒地尔，其中包括亲核取代、脱保护、环化和成盐四个步骤。盐酸法舒地尔(1)的总收率为67.1％，纯度高达99.94％。与传统工艺相比，路线中避免使用价格昂贵的高哌嗪及其衍生物作为合成中间体，工艺的优势包括原料廉价易得、操作简单、成本低、环境友好、适合工业化生产。

  公开号：

  CN113372329B
• 作为试剂：
  描述：

  盐酸法舒地尔 、 氯化钠 、 盐酸 、 sodium hydroxide 在 盐酸法舒地尔 、 filtrates 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 法舒地尔
  参考文献：
  名称：

  Fasudil-Containing Preparation and Method of Improving Stability Thereof

  摘要：

  含有Fasudil的制剂，尽管使用了一个在不特别阻挡光线的情况下具有良好可见度的容器，但仍表现出对光的高稳定性。通过调节充电在无色透明容器中的Fasudil水溶液的pH值≦5.5，可以提供在光稳定性方面表现优异的Fasudil含量制剂，并且可以提供一种改善Fasudil水溶液在光下稳定性或储存的方法。

  公开号：

  US20080234483A1

文献信息

• Late-Stage C–H Alkylation of Heterocycles and 1,4-Quinones via Oxidative Homolysis of 1,4-Dihydropyridines
  作者：Álvaro Gutiérrez-Bonet、Camille Remeur、Jennifer K. Matsui、Gary A. Molander

  DOI：10.1021/jacs.7b05899

  日期：2017.9.6

  heterocyclic bases and 1,4-quinones. DHPs are readily prepared from aldehydes, and considering that aldehydes normally require harsh reaction conditions to take part in such transformations, with mixtures of alkylated and acylated products often being obtained, this net decarbonylative alkylation approach becomes particularly useful. The present method takes place under mild reaction conditions and requires

  在氧化条件下，1,4-二氢吡啶 (DHP) 发生均裂，仅形成以 Csp3 为中心的自由基，该自由基可以参与杂环碱基和 1,4-醌的 CH 烷基化。DHP很容易由醛制备，并且考虑到醛通常需要苛刻的反应条件来参与这种转化，并且经常获得烷基化和酰化产物的混合物，这种净脱羰烷基化方法变得特别有用。本方法在温和的反应条件下进行，仅需要过硫酸盐作为化学计量氧化剂，使得该方法适合复杂分子的后期CH烷基化。值得注意的是，结构复杂的药剂可以用该方案功能化或制备，例如抗疟药 Atovaquone 和抗疟药 Parvaquone，从而证明其适用性。机理研究揭示了可能通过形成脱芳构中间体的自由基链过程，从而更深入地了解控制这些自由基前体反应性的因素。
• BICYCLIC COMPOUNDS AND USE AS ANTIDIABETICS
  申请人：Fang Jing

  公开号：US20100029650A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  The present invention relates to novel compounds that are useful in the treatment of metabolic disorders, particularly type II diabetes mellitus and related disorders, and also to the methods for the making and use of such compounds.

  本发明涉及一种新型化合物，该化合物在治疗代谢性疾病，特别是Ⅱ型糖尿病及相关疾病方面具有用途，并且还涉及制备和使用这种化合物的方法。
• Late-Stage Functionalization of Biologically Active Heterocycles Through Photoredox Catalysis
  作者：Daniel A. DiRocco、Kevin Dykstra、Shane Krska、Petr Vachal、Donald V. Conway、Matthew Tudge

  DOI：10.1002/anie.201402023

  日期：2014.5.5

  The direct CH functionalization of heterocycles has become an increasingly valuable tool in modern drug discovery. However, the introduction of small alkyl groups, such as methyl, by this method has not been realized in the context of complex molecule synthesis since existing methods rely on the use of strong oxidants and elevated temperatures to generate the requisite radical species. Herein, we

  直接ç 杂环h的功能化已成为现代药物发现越来越有价值的工具。然而，由于现有方法依赖于使用强氧化剂和升高的温度来产生必需的自由基种类，因此在复杂分子合成的背景下尚未实现通过这种方法引入小烷基，例如甲基。本文中，我们报道了通过可见光氧化还原催化激活的稳定有机过氧化物的使用，以实现多种生物活性杂环的直接甲基，乙基和环丙基化。该方法的简单操作流程，温和的反应条件和独特的耐受性使其成为药物发现的重要工具。
• [EN] COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION<br/>[FR] COMPOSITIONS UTILISÉES POUR TRAITER L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016145032A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present disclosure provides methods of treating pulmonary arterial hypertension (PAH) in a subject in need thereof. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了治疗需要的受试者肺动脉高压（PAH）的方法。还提供了用于这些方法的组合物。
• Metal-, Photocatalyst-, and Light-Free, Late-Stage C–H Alkylation of Heteroarenes and 1,4-Quinones Using Carboxylic Acids
  作者：Daniel R. Sutherland、Marcos Veguillas、Conor L. Oates、Ai-Lan Lee

  DOI：10.1021/acs.orglett.8b02988

  日期：2018.11.2

  Contrary to the accepted convention, this work shows that Minisci-type C–H alkylation does not require any metal, photocatalyst, light, or prefunctionalization of the readily available and inexpensive carboxylic acids to proceed well under mild conditions. These mild conditions can be utilized for late-stage alkylations of complex molecules, including pharmaceutical compounds and light-sensitive compounds

  与公认的惯例相反，这项工作表明，Minisci型C–H烷基化不需要任何金属，光催化剂，光或易于获得的廉价羧酸的预官能化，即可在温和条件下顺利进行。这些温和的条件可用于复杂分子的后期烷基化，包括在光催化条件下降解的药物化合物和光敏化合物。