Canertinib dihydrochloride | 289499-45-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: Canertinib dihydrochloride
• 英文别名: CI 1033；N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide dihydrochloride；2-Propenamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-6-quinazolinyl]-, hydrochloride (1:2)；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydrochloride
• CAS: 289499-45-2
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₃*2ClH
• 分子量: 558.867
• InChiKey: ZTYBUPHIPYUTLE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.81
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

产品描述

卡纽替尼二盐酸盐（Canertinib）是一种不可逆的表皮生长因子受体（pan-ErbB）选择性抑制剂，临床研究表明本品对复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤有较好的疗效。

用途

卡纽替尼二盐酸盐是有效且不可逆的EGFR抑制剂；其抑制细胞EGFR和ErbB2自身磷酸化的IC50值分别为7.4 nM和9 nM。

作用机制

卡纽替尼二盐酸盐（canertinib），化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉，是由美国辉瑞公司和Warner Lambert公司联合研发的一种不可逆的表皮生长因子受体（pan-ErbB）选择性抑制剂。该药物能够结合到ErbB家族所有成员细胞膜表面的三磷酸腺苷结合位点，从而抑制这些受体的活化及其下游有丝分裂信号转导通路。

合成方法

4-氯-7-氟喹唑啉通过硝化制得4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉，再经与3-氯-4-氟苯胺缩合、与3-(4-吗啉基)-1-丙醇取代，用三氟乙酸乙酯进行氨基保护还原、Raney Ni催化氢化，然后与丙烯酸缩合、脱保护即得抗肿瘤药卡纽替尼二盐酸盐。总收率约为70%。

生物活性

Canertinib (CI-1033, PD-183805, compound 18) dihydrochloride 是一种有效且不可逆的epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase抑制剂。该药物可抑制细胞EGFR和ErbB2自身磷酸化，IC50值分别为7.4 nM和9 nM。

靶点

Target	Value
EGFR (Cell-free assay)	7.4 nM
ErbB2 (Cell-free assay)	9 nM

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[4-[acetyl-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-amino]-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 Canertinib dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Preparation of substituted quinazolines

  摘要：

  揭示了制备一般化合物1的酪氨酸激酶不可逆抑制剂的方法和材料。这些抑制剂包括N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，可用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症和牛皮癣。揭示的方法采用保护方案以减少不良的双丙烯酰胺基喹唑啉副产物。

  公开号：

  US20040158065A1

文献信息

• NOVEL TETRAHYDROCARBAZOLE DERIVATIVES AS LIGANDS OF G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS
  申请人：SCHUSTER Tilmann

  公开号：US20120122763A1

  公开（公告）日：2012-05-17

  The present invention provides novel tetrahydrocarbazole compounds according to formula (I) as ligands of G-protein coupled receptors (GPCR) which are useful in the treatment and/or prophylaxis of physiological and/or pathological conditions in mammals mediated by GPCR or of physiological and/or pathological conditions which can be treated by modulation of these receptors.

  本发明提供了新型四氢咔唑化合物，其符合公式（I），作为G蛋白偶联受体（GPCR）的配体，可用于治疗和/或预防哺乳动物由GPCR介导的生理和/或病理状况，或可以通过调节这些受体来治疗的生理和/或病理状况。
• Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
  申请人：Æterna Zentaris GmbH

  公开号：EP1988098A1

  公开（公告）日：2008-11-05

  The present invention provides novel tetrahydrocarbazole derivatives according to formula (I) as ligands of G-protein coupled receptors (GPCR). The compounds of the invention are useful in the treatment and/or prophylaxis of physiological and/or pathological conditions in mammals, preferably humans, which are mediated by GPCR or of physiological and/or pathological conditions which can be treated by modulation of these receptors. The present invention further provides LHRH receptor antagonists that can be used for the modulation of these receptors and are useful for treating above conditions, in particular prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, benign prostate hyperplasia (BPH), endometriosis, uterine fibroids, uterine myomas, endometrium hyperplasia, dysmenorrhoea, dysfunctional uterine bleeding (menorrhagia, metrorrhagia), pubertas praecox, hirsutism, polycystic ovary syndrome, hormone-dependent tumor diseases, HIV infections or AIDS, neurological or neurodegenerative disorders, ARC (AIDS related complex), Kaposi sarcoma, tumors originating from the brain and/or nervous system and/or meninges, dementia, Alzheimer's disease, nausea and vomiting, pain, inflammations, rheumatic and arthritic pathological states.

  本发明提供了公式（I）的新型四氢咔唑衍生物，作为G蛋白偶联受体（GPCR）的配体。本发明的化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的生理和/或病理状况，这些状况是由GPCR介导的或可以通过调节这些受体来治疗的生理和/或病理状况。本发明还提供了LHRH受体拮抗剂，可用于调节这些受体，对于治疗上述疾病，特别是前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、良性前列腺增生（BPH）、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜增生、痛经、功能性子宫出血（月经过多、子宫出血）、早发性青春期、多毛症、多囊卵巢综合征、激素依赖性肿瘤疾病、HIV感染或艾滋病、神经或神经退行性疾病、ARC（艾滋病相关综合征）、卡波西肉瘤、起源于大脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆症、阿尔茨海默病、恶心和呕吐、疼痛、炎症、风湿和关节病理状态都很有用。
• US8148546B2
  申请人：——

  公开号：US8148546B2

  公开（公告）日：2012-04-03
• US8541462B2
  申请人：——

  公开号：US8541462B2

  公开（公告）日：2013-09-24
• [EN] NOVEL TETRAHYDROCARBAZOLE DERIVATIVES AS LIGANDS OF G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS DE TÉTRAHYDROCARBAZOLE EN TANT QUE LIGANDS DES RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES G
  申请人：AETERNA ZENTARIS GMBH

  公开号：WO2008132153A1

  公开（公告）日：2008-11-06

  [EN] The present invention provides novel tetrahydrocarbazole derivatives according to formula (I) as ligands of G-protein coupled receptors (GPCR). The compounds of the invention are useful in the treatment and/or prophylaxis of physiological and/or pathological conditions in mammals, preferably humans, which are mediated by GPCR or of physiological and/or pathological conditions which can be treated by modulation of these receptors. The present invention further provides LHRH receptor antagonists that can used for the modulation of these receptors and are useful for treating above conditions, in particular prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, benign prostate hyperplasia (BPH)1 endometriosis, uterine fibroids, uterine myomas, endometrium hyperplasia, dysmenorrhoea, dysfunctional uterine bleeding (menorrhagia, metrorrhagia), pubertas praecox, hirsutism, polycystic ovary syndrome, hormone-dependent tumor diseases, HIV infections or AIDS, neurological or neurodegenerative disorders, ARC (AIDS related complex), Kaposi sarcoma, tumors originating from the brain and/or nervous system and/or meninges, dementia, Alzheimer's disease, nausea and vomiting, pain, inflammations, rheumatic and arthritic pathological states.
  [FR] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydrocarbazole selon la formule (I) en tant que ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les composés de l'invention sont utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie d'affections physiologiques et/ou pathologiques chez des mammifères, de préférence des êtres humains, qui sont médiées par les RCPG ou d'affections physiologiques et/ou pathologiques qui peuvent être traitées par la modulation de ces récepteurs. La présente invention concerne en outre des antagonistes des récepteurs de la LHRH qui peuvent être utilisés pour la modulation de ces récepteurs et sont utiles pour le traitement des affections citées ci-dessus, en particulier un cancer de la prostate, un cancer du sein, un cancer de l'utérus, un cancer de l'endomètre, un cancer du col de l'utérus, un cancer de l'ovaire, une hyperplasie prostatique bénigne (HPB), une endométriose, des fibromes utérins, des myomes utérins, une hyperplasie endométriale, une dysménorrhée, des saignements dysfonctionnels de l'utérus (ménorragie, métrorragie), une puberté précoce, un hirsutisme, le syndrome des ovaires polykystiques, des maladies tumorales à dépendance hormonale, des infections à VIH ou le SIDA, des troubles neurologiques ou neurodégénératifs, le syndrome apparenté au SIDA, un sarcome de Kaposi, des tumeurs issues du cerveau et/ou du système nerveux et/ou des méninges, une démence, la maladie d'Alzheimer, des nausées et des vomissements, une douleur, des inflammations, des états pathologiques rhumatismaux et arthritiques.