盐酸鲁拉西酮 | 367514-88-3

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 盐酸鲁拉西酮
• 中文别名: 鲁拉西酮盐酸盐
• 英文名称: (3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(l1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]methyl}cyclohexyl)methyl]hexahydro-1H-4,7-methanisoindol-1,3-dione hydrochloride
• 英文别名: lurasidone hydrochloride；(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl]hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione hydrochloride；(3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]methyl}cyclohexyl)methyl]hexahydro-1H-4,7-methanisoindol-1,3-dione hydrochloride；Latuda；4-(1,2-Benzothiazol-3-yl)-1-({2-[(3,5-dioxo-4-azatricyclo[5.2.1.0^2,6^]decan-4-yl)methyl]cyclohexyl}methyl)piperazin-1-ium chloride；(1R,2S,6R,7S)-4-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-ium-1-yl]methyl]cyclohexyl]methyl]-4-azatricyclo[5.2.1.02,6]decane-3,5-dione;chloride
• CAS: 367514-88-3
• 化学式: C₂₈H₃₆N₄O₂S*ClH
• 分子量: 529.146
• InChiKey: NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N

物化性质

• 熔点：
  198-205°C
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  DMSO : 10 mg/mL (18.90 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.68
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  85
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  F,T
• 安全说明：
  S16,S36/37,S45,S7
• 危险类别码：
  R11,R23/24/25,R39/23/24/25
• WGK Germany：
  1
• 危险品运输编号：
  UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

鲁拉西酮简介

鲁拉西酮（lurasidone）是一种非典型抗精神病药物，由住友制药发现并开发。与其他现有的抗精神分裂症药物相比，它具有独特的化学结构，并且被认为对多巴胺D2、5-羟色胺（5-HT2A）、5-羟色胺（5-HT7）受体有亲和力，在这些受体中起拮抗作用。此外，鲁拉西酮还表现出对5-羟色胺（5-HT1A）受体的部分激动活性，并且与组胺H1或毒蕈碱M1受体无明显亲和力。

作用机制

与其他在精神分裂症治疗中有效的药物一样，鲁拉西酮的作用机制尚不完全明确。已知通过组合2型中枢多巴胺（D2）受体拮抗作用与5-HT2A受体拮抗作用介导其对精神分裂症的疗效。

应用

盐酸鲁拉西酮是有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室研发中的有机合成过程及化工医药合成中。

适应症

LATUDA 是一种非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症患者的症状。其疗效已在四项为期6周的对照研究中得到验证。

生物活性

鲁拉西酮（SM-13496）是一种非典型的抗精神病药物，IC50值分别为多巴胺D2受体 1.68 nM、5-HT2A受体 2.03 nM、5-HT7受体 0.495 nM、5-HT1A受体 6.75 nM和去甲肾上腺素α2C受体 10.8 nM。

受体	值
5-HT7	0.495 nM
D2 receptor	1.68 nM
5-HT2A	2.03 nM
5-HT1A	6.75 nM
去甲肾上腺素α2C	10.8 nM

体外研究

鲁拉西酮在人多巴胺D2L受体上的拮抗作用呈剂量依赖性，KB值为2.8 nM。它还能够抑制CHO/b-HT7细胞中5-HT刺激的cAMP积累，KB值为2.6 nM，并部分刺激膜制剂上的人5-HT1A受体[35S]GTPγS结合的最大作用达到33%。鲁拉西酮还能剂量依赖性地增加大鼠额叶皮层和纹状体中DOPAC/多巴胺的比率。

体内研究

在MAP诱导的功能亢进实验中，鲁拉西酮以2.3 mg/kg、0.87 mg/kg、1.6 mg/kg 和5.0 mg/kg剂量治疗时，持续时间分别为1小时、2小时、4小时和8小时。鲁拉西酮（1 mg/kg-10 mg/kg）在剂量依赖性地抑制大鼠条件性回避反应中达到ED50为6.3 mg/kg。鲁拉西酮还以剂量依赖性方式抑制了大鼠TRY诱导的前爪阵挛发作和p-CAMP诱导的体温过高，ED50分别为5.6 mg/kg 和 3.0 mg/kg。

在Vogel冲突试验中，鲁拉西酮（3 mg/kg p.o.）显著逆转了MK-801诱导的被动反应回避的衰减，并有效逆转了MK-801诱导的大鼠在水迷宫测试中的学习障碍。此外，在径向臂迷宫测试中，它能够逆转MK-801引起的参考记忆受损，并适度但不显著地减弱工作记忆受损。

鲁拉西酮（30 mg/kg, p.o.）剂量依赖性逆转了大鼠体内由MK-801诱导的被动反应回避的衰减。同时，治疗剂量为10 mg/kg时增加了大鼠前额皮质和海马体中总BDNF mRNA水平，并显著增加成熟BDNF蛋白质在前额皮质中的表达，而不影响海马体提取物中神经营养因子（前体和成熟形式）的蛋白水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸鲁拉西酮 、 盐酸 在 乙酸乙酯 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 8.17h， 以to get (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione dihydrochloride dihydrate (Lurasidone dihydrochloride dihydrate) as a white solid (3.2 g, 0.64 w/w; 56.3%)的产率得到(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione dihydrochloride dihydrate
  参考文献：
  名称：

  SALTS AND HYDRATES OF ANTIPSYCHOTICS

  摘要：

  本发明涉及(3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]六氢-1H-4,7-甲基异苯并咪唑-1,3-二酮及其水合物的新盐，以及制备该新盐及其水合物的方法。在一个方面，本发明提供的化合物是盐酸氢氯噻酮。在另一个方面，本发明提供的制备盐酸氢氯噻酮的方法包括：(i)在有机溶剂体系中混合噻酮自由基；(ii)将步骤(i)混合物暴露于酸质子源；(iii)分离噻酮盐酸氢氯化物化合物。

  公开号：

  US20150175596A1
• 作为产物：
  描述：

  ((1R,2R)-cyclohexane-1,2-diyl)dimethanol 在 盐酸 、 水 、 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 盐酸鲁拉西酮
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸鲁拉西酮的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，它是以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分、甲酯化、还原、甲磺酰化、缩合、重结晶和成盐，最后得到盐酸鲁拉西酮。该方法大大降低了生产成本，具有产品收率高、易于操作、毒性低，适于工业化大规模生产的特点。

  公开号：

  CN106916151A
• 作为试剂：
  描述：

  盐酸 、 鲁拉西酮 在 甲醇 、 盐酸鲁拉西酮 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.67h， 以to afford crystalline lurasidone hydrochloride of Formula (1)的产率得到盐酸鲁拉西酮
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing benzisothiazol-3-yl-piperazin-1-yl-methyl-cyclo hexylmethanisoindol-1,3-dione and its intermediates

  摘要：

  本发明揭示了制备苯并异噻唑-3-基哌嗪-1-基甲基环己基甲基异吲哚-1,3-二酮及其中间体的过程。

  公开号：

  US09409899B2

文献信息

• PROCESSES FOR MAKING ALKYLATED ARYLPIPERAZINE AND ALKYLATED ARYLPIPERIDINE COMPOUNDS INCLUDING NOVEL INTERMEDIATES
  申请人：Johnson Matthey Public Limited Company

  公开号：US20150361099A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  Novel processes, and intermediates, for making alkylated arylpiperazine and alkylated arylpiperidine compounds of the general formulas (I) and (VII), respectively wherein, R 1 and R 2 are individually selected from hydrogen, alkyl, substituted or alkyl; n=0, 1, or 2; Y=NR 3 R 4 , OR 5 , or SR 5 , where R 3 and R 4 are individually selected from acyl or sulfonyl, and where R 5 is aryl or heteroaryl, or heterocyclic; and Ar is an aryl, heteroaryl, or heterocyclic compound.

  用于制备通式(I)和(VII)中所示的烷基化芳基哌嗪和烷基化芳基哌啶化合物的新工艺和中间体，其中，R1和R2分别选择自氢、烷基、取代基或烷基；n=0、1或2；Y=NR3R4、OR5或SR5，其中R3和R4分别选择自酰基或磺酰基，R5是芳基或杂芳基，或杂环烷基；Ar是芳基、杂芳基或杂环烷基。
• 一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法
  申请人：上海医药集团股份有限公司

  公开号：CN106146486A

  公开（公告）日：2016-11-23

  本发明提供了一种高纯度高收率鲁拉西酮的制备方法，本发明在现有鲁拉西酮的制备方法的基础上，通过在制备(R,R)-3a,7a-9H-异吲哚-2-1’-[4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)]哌嗪甲磺酸盐的过程中加入少量特定质子溶剂，使反应速率大大加快，由现有技术的23h，缩短至3h，收率由82％提高至90％，总收率达71％，制得成品质量与原研药物一致。
• [EN] PROCESS FOR THE INDUSTRIAL SYNTHESIS OF LURASIDONE<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA SYNTHÈSE INDUSTRIELLE DE LURASIDONE
  申请人：PROCOS SPA

  公开号：WO2015056205A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  Disclosed is a process for the industrial synthesis of Lurasidone from (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diyldimethanol (1), 3-(piperazin-1- yl)benzo[d]isothiazole (3) and (3aR,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7- methanoisobenzofuran-1,3-dione (6).). Said process is optimised to obtain Lurasidone with high yields and high purities by preparing highly pure synthesis intermediates, using critical raw materials and reagents in amounts close to the stoichiometric amounts, increasing productivity and reducing the costs and environmental impact of the process.

  揭示了一种从(1R,2R)-环己烷-1,2-二甲醇（1）、3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑（3）和(3aR,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮（6）合成Lurasidone的工业化过程。该过程被优化，通过制备高纯度的合成中间体，使用接近化学计量量的关键原材料和试剂，增加生产率，降低成本并减少环境影响，以高产率和高纯度获得Lurasidone。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING BENZISOTHIAZOL-3-YL-PEPERAZIN-L-YL-METHYL-CYCLO HEXYL-METHANISOINDOL-1,3-DIONE AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BENZISOTHIAZOL-3-YL-PÉPÉRAZIN-L-YL-MÉTHYL-CYCLOHEXYL-MÉTHANISOINDOL-1,3-DIONE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2013121440A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention discloses process for preparing benzisothiazol-3-yl- piperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-l,3-dione and intermediates thereof.

  本发明揭示了制备苯并异噻唑-3-基哌嗪-1-基甲基环己基-甲基异吲哚-1,3-二酮及其中间体的方法。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LURASIDONE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE DE LURASIDONE
  申请人：JUBILANT GENERICS LTD FORMERLY JUBILANT LIFE SCIENCES DIVISION

  公开号：WO2016059649A1

  公开（公告）日：2016-04-21

  Disclosed herein is an improved process for the preparation of Lurasidone and its pharmaceutically acceptable salts via novel intermediate and use thereof for the preparation of an antipsychotic agent useful for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Further, present invention provides a cost effective and eco-friendly process for producing Lurasidone hydrochloride of formula (I) substantially free of residual solvent(s) at industrial scale.

  本文披露了一种改进的工艺，通过新颖的中间体及其用途，用于制备Lurasidone及其药用可接受盐，用于制备一种抗精神分裂症和双相情感障碍治疗有用的抗精神病药物。此外，本发明提供了一种成本效益和环保的工艺，用于在工业规模上生产几乎不含残留溶剂的盐酸Lurasidone（化学式（I））。