成纤维细胞活化蛋白抑制剂 | 2374782-02-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
• 英文名称: FAPI-04
• 英文别名: (S)-2,2',2''-(10-(2-(4-(3-((4-((2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamoyl)quinolin-6-yl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid；2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[4-[3-[4-[[2-[(2S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamoyl]quinolin-6-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid
• CAS: 2374782-02-0
• 化学式: C₄₀H₅₄F₂N₁₀O₁₀
• 分子量: 872.927
• InChiKey: ICWDAESAANBIGG-LJAQVGFWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.8
• 重原子数：
  62
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  244
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  19

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  gallium(III) trichloride 、 成纤维细胞活化蛋白抑制剂 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  新型 FAPI 二聚体 [68Ga]Ga-LNC1013 的临床转化

  摘要：

   抽象的 成纤维细胞激活蛋白（FAP）已成为癌症诊断成像和靶向放射性核素治疗的极具前景的靶标。为了开发适当放射性标记的 FAP 抑制剂 (FAPI) 的治疗潜力，本研究提出了一系列 FAPI 二聚体的设计和合成，以增加肿瘤的摄取和保留。进行了临床前评估和试点临床 PET 成像研究，以筛选具有放射性核素治疗潜力的先导化合物。  方法 通过使用不同的间隔基连接两个基于喹啉的 FAPI，合成了三个新的 FAPI 二聚体。将这些化合物的体外结合亲和力和临床前小动物 PET 成像与其单体对应物 FAPI-04 和 FAPI-46 进行比较。随后，在一项涉及 7 名胃肠癌患者的临床试验 PET 成像研究中对先导化合物 [ 68 Ga]Ga -LNC1013 进行了评估。  结果 新合成的三种FAPI同型二聚体在体外和体内均具有较高的结合亲和力和特异性。小动物PET成像和生物分布研究表明，[ 68 Ga

  DOI：

  10.1007/s00259-024-06703-z
• 作为产物：
  描述：

  6-羟基-4-喹啉羧酸 在 lithium hydroxide monohydrate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
  参考文献：
  名称：

  [EN] FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN LIGANDS FOR TARGETED DELIVERY APPLICATIONS
  [FR] LIGANDS DE PROTÉINE D'ACTIVATION DES FIBROBLASTES POUR APPLICATIONS D'ADMINISTRATION CIBLÉE

  摘要：

  本发明涉及纤维母细胞活化蛋白（FAP）的配体，用于在疾病部位主动传递各种有效载荷（例如细胞毒药物、放射性核素、荧光染料、蛋白质和免疫调节剂）。具体而言，本发明涉及开发用于靶向应用的FAP配体，特别是用于诊断方法和/或与疾病或疾病相关的治疗或手术方法，如癌症、炎症或另一种以FAP过表达为特征的疾病。

  公开号：

  WO2021160825A1

文献信息

• Rational Design and Pharmacomodulation of Protein-Binding Theranostic Radioligands for Targeting the Fibroblast Activation Protein
  作者：Lingxin Meng、Jianyang Fang、Liang Zhao、Tingting Wang、Pu Yuan、Zuoquan Zhao、Rongqiang Zhuang、Qin Lin、Haojun Chen、Xiaoyuan Chen、Xianzhong Zhang、Zhide Guo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02162

  日期：2022.6.23

  for FAP. Positron emission tomography (PET) scans in human hepatocellular carcinoma patient-derived xenografts (HCC-PDXs) animal models revealed longer blood retention of 68Ga-FSDD0I than 68Ga-FAPI-04, 68Ga-FSDD1I, and 68Ga-FSDD3I. Remarkably, 68Ga-FSDD3I had prominent tumor-to-nontarget (T/NT) ratios. The prominent tumor retention properties of 177Lu-FSDD0I in single photon emission computed tomography

  在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 上过度表达的成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 已成为肿瘤诊断和治疗的重要靶点。然而，大多数基于 FAP 的放射性配体显示肿瘤吸收和保留不足。在本研究中，三种新的白蛋白结合 FAP 配体（表示为 FSDD 0 I、FSDD 1 I 和 FSDD 3 I）用68 Ga 和177 Lu 标记以克服这些限制。进行了基于细胞的研究和分子对接分析以确定 FAP 的特异性和蛋白质结合特性。人肝细胞癌患者衍生异种移植物 (HCC-PDXs) 动物模型中的正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示，血液滞留时间更长68Ga-FSDD 0 I 优于68 Ga-FAPI-04、68 Ga-FSDD 1 I 和68 Ga-FSDD 3 I。值得注意的是，68 Ga-FSDD 3 I具有显着的肿瘤与非目标 (T/NT) 比率。证明了177 Lu-FSDD 0 I 在单光子发射计算机断层扫描
• Synthesis and Preclinical Evaluation of Three Novel 68Ga-Labeled Bispecific PSMA/FAP-Targeting Tracers for Prostate Cancer Imaging
  作者：Arsyangela Verena、Zhengxing Zhang、Hsiou-Ting Kuo、Helen Merkens、Jutta Zeisler、Ryan Wilson、Shreya Bendre、Antonio A. W. L. Wong、François Bénard、Kuo-Shyan Lin

  DOI：10.3390/molecules28031088

  日期：——

  Tumor heterogeneity limits the efficacy and reliability of monospecific radiopharmaceuticals in prostate cancer diagnosis and therapy. To overcome this limitation and improve lesion detection sensitivity, we developed and evaluated three bispecific radiotracers that can target both prostate-specific membrane antigen (PSMA) and fibroblast activation protein (FAP), which are the two key proteins overexpressed

  肿瘤异质性限制了单特异性放射性药物在前列腺癌诊断和治疗中的有效性和可靠性。为了克服这一限制并提高病变检测灵敏度，我们开发并评估了三种双特异性放射性示踪剂，它们可以靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 和成纤维细胞活化蛋白 (FAP)，这是前列腺癌中过度表达的两种关键蛋白。通过多步有机合成合成了三种具有不同接头长度的 FAP 靶向配体，然后连接到 PSMA 靶向基序上。Ga-复合双特异性配体 Ga-AV01017、Ga-AV01030 和 Ga-AV01038 的 IC50(PSMA) 和 IC50(FAP) 值分别为 25.2-71.6 和 1.25-2.74 nM。表达 PSMA 的 LNCaP 肿瘤异种移植物的摄取值为 4.38 ± 0.55、5.17 ± 0.51 和 4.25 ± 0。[68Ga]Ga-AV01017、[68Ga]Ga-AV01030 和 [68Ga]Ga-AV01038
• Synthesis and Evaluation of 68Ga-Labeled (2S,4S)-4-Fluoropyrrolidine-2-Carbonitrile and (4R)-Thiazolidine-4-Carbonitrile Derivatives as Novel Fibroblast Activation Protein-Targeted PET Tracers for Cancer Imaging
  作者：Shreya Bendre、Zhengxing Zhang、Nadine Colpo、Jutta Zeisler、Antonio A. W. L. Wong、François Bénard、Kuo-Shyan Lin

  DOI：10.3390/molecules28083481

  日期：——

  Fibroblast activation protein α (FAP-α) is a cell-surface protein overexpressed on cancer-associated fibroblasts that constitute a substantial component of tumor stroma and drive tumorigenesis. FAP is minimally expressed by most healthy tissues, including normal fibroblasts. This makes it a promising pan-cancer diagnostic and therapeutic target. In the present study, we synthesized two novel tracers, [68Ga]Ga-SB03045 and [68Ga]Ga-SB03058, bearing a (2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile or a (4R)-thiazolidine-4-carbonitrile pharmacophore, respectively. [68Ga]Ga-SB03045 and [68Ga]Ga-SB03058 were evaluated for their FAP-targeting capabilities using substrate-based in vitro binding assays, and in PET/CT imaging and ex vivo biodistribution studies in an HEK293T:hFAP tumor xenograft mouse model. The IC50 values of natGa-SB03045 (1.59 ± 0.45 nM) and natGa-SB03058 (0.68 ± 0.09 nM) were found to be lower than those of the clinically validated natGa-FAPI-04 (4.11 ± 1.42 nM). Contrary to the results obtained in the FAP-binding assay, [68Ga]Ga-SB03058 demonstrated a ~1.5 fold lower tumor uptake than that of [68Ga]Ga-FAPI-04 (7.93 ± 1.33 vs. 11.90 ± 2.17 %ID/g), whereas [68Ga]Ga-SB03045 (11.8 ± 2.35 %ID/g) exhibited a tumor uptake comparable to that of [68Ga]Ga-FAPI-04. Thus, our data suggest that the (2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile scaffold holds potential as a promising pharmacophore for the design of FAP-targeted radioligands for cancer diagnosis and therapy.

  成纤维细胞活化蛋白α（FAP-α）是一种在癌症相关成纤维细胞上过度表达的细胞表面蛋白，这些成纤维细胞是肿瘤基质的重要组成部分，并推动肿瘤的发生。大多数健康组织（包括正常成纤维细胞）对 FAP 的表达量极低。因此，它是一个很有前景的泛癌症诊断和治疗靶点。在本研究中，我们合成了两种新型示踪剂--[68Ga]Ga-SB03045和[68Ga]Ga-SB03058，它们分别具有(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈或(4R)-噻唑烷-4-甲腈药理结构。利用基于底物的体外结合试验、PET/CT成像和HEK293T:hFAP肿瘤异种移植小鼠模型的体内外生物分布研究，对[68Ga]Ga-SB03045和[68Ga]Ga-SB03058的FAP靶向能力进行了评估。研究发现，natGa-SB03045（1.59 ± 0.45 nM）和natGa-SB03058（0.68 ± 0.09 nM）的IC50值低于临床验证的natGa-FAPI-04（4.11 ± 1.42 nM）。与FAP结合试验的结果相反，[68Ga]Ga-SB03058的肿瘤摄取量比[68Ga]Ga-FAPI-04（7.93 ± 1.33 vs. 11.90 ± 2.17 %ID/g）低约1.5倍，而[68Ga]Ga-SB03045（11.8 ± 2.35 %ID/g）的肿瘤摄取量与[68Ga]Ga-FAPI-04相当。因此，我们的数据表明，(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈支架有望成为设计用于癌症诊断和治疗的 FAP 靶向放射性配体的药源。
• FAP INHIBITOR
  申请人：UNIVERSITÄT HEIDELBERG

  公开号：US20210038749A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The present invention relates to a compound of formula (I), a pharmaceutical composition comprising or consisting of said compound, a kit comprising or consisting of said compound or pharmaceutical composition and use of the compound or pharmaceutical composition in the diagnosis or treatment of a disease characterized by overexpression of fibroblast activation protein (FAP).
• [EN] FAP INHIBITOR<br/>[FR] INHIBITEUR DE FAP
  申请人：UNIV HEIDELBERG

  公开号：WO2019154886A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  The present invention relates to a compound of formula (I), a pharmaceutical composition comprising or consisting of said compound, a kit comprising or consisting of said compound or pharmaceutical composition and use of the compound or pharmaceutical composition in the diagnosis or treatment of a disease characterized by overexpression of fibroblast activation protein (FAP).