3-fluoro-10-hydroxylevodiamine | 1355077-66-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 3-fluoro-10-hydroxylevodiamine
• 英文别名: 3-fluoro-10-hydroxyevodiamine；3-fluoro-10-hydroxy-14-methyl-8,13,13b,14-tetrahydroindolo[2',3':3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-5(7H)-one；17-Fluoro-7-hydroxy-21-methyl-3,13,21-triazapentacyclo[11.8.0.02,10.04,9.015,20]henicosa-2(10),4(9),5,7,15(20),16,18-heptaen-14-one
• CAS: 1355077-66-5
• 化学式: C₁₉H₁₆FN₃O₂
• 分子量: 337.353
• InChiKey: PLPWVVCBUWODOH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  59.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-fluoro-10-hydroxylevodiamine 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  吴茱萸碱启发的拓扑异构酶-组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂：用于白血病治疗的新型口服活性抗肿瘤剂

  摘要：

  基于拓扑异构酶（Top）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在抗肿瘤治疗中的协同作用，采用药效团融合策略设计合成了一系列新型Top/HDAC双抑制剂。经过系统的构效关系研究，确定先导化合物16j同时抑制 Top 和 HDAC，并具有良好的效力，具有广谱的抗增殖活性。机理研究表明，化合物16j可有效诱导 HEL 癌细胞中 S 细胞周期停滞的细胞凋亡。它在 HEL 异种移植模型中具有口服活性，并在体内表现出色抗肿瘤功效（TGI = 68.5%；10 mg/kg）。总而言之，这项工作突出了吴茱萸碱启发的 Top/HDAC 双抑制剂的治疗潜力，并为开发用于白血病治疗的新型抗肿瘤药物提供了有价值的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02026
• 作为产物：
  描述：

  N-formyl-5-methoxytryptamine 在 三溴化硼 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 3-fluoro-10-hydroxylevodiamine
  参考文献：
  名称：

  New Tricks for an Old Natural Product: Discovery of Highly Potent Evodiamine Derivatives as Novel Antitumor Agents by Systemic Structure–Activity Relationship Analysis and Biological Evaluations

  摘要：

  Evodiamine is a quinazolinocarboline alkaloid isolated from the fruits of traditional Chinese herb Evodiae fructus. Previously, we identified N13-substituted evodiamine derivatives as potent topoisomerase I inhibitors by structure-based virtual screening and lead optimization. Herein, a library of novel evodiamine derivatives bearing various substitutions or modified scaffold were synthesized. Among them, a number of evodiamine derivatives showed substantial increase of the antitumor activity, with GI(50) values lower than 3 nM. Moreover, these highly potent compounds can effectively induce the apoptosis of A549 cells. Interestingly, further computational target prediction calculations in combination with biological assays confirmed that the evodiamine derivatives acted by dual inhibition of topoisomerases I and II. Moreover, several hydroxyl derivatives, such as 10-hydroxyl evodiamine (10j) and 3-amino-10-hydroxyl evodiamine (18g), also showed good in vivo antitumor efficacy and low toxicity at the dose of 1 mg/kg or 2 mg/kg. They represent promising candidates for the development of novel antitumor agents.

  DOI：

  10.1021/jm300605m

文献信息

• 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用
  申请人：中国人民解放军第二军医大学

  公开号：CN110066281A

  公开（公告）日：2019-07-30

  本发明属于医药技术领域，提供了一种基于拓扑异构酶1(Top1)，拓扑异构酶2(Top2)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)多靶点的小分子抗癌药物及其制备方法，该化合物的结构通式如式(I)和(II)所示。药理实验表明，本发明所述的化合物，对拓扑异构酶1，拓扑异构酶2和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性和优秀的体内抑瘤效果。本发明还提供了上述衍生物的制备方法，以及在制备拓扑异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。
• Discovery of novel bis-evodiamine derivatives with potent antitumor activity
  作者：Huixin Liang、Wei Wang、Fugui Zhu、Shuqiang Chen、Dan Liu、Chunquan Sheng

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116793

  日期：2022.7

  Inspired by antitumor natural product evodiamine, a series of novel bis-evodiamine derivatives were designed and synthesized, which showed potent antitumor activity. In particular, compound 13b effectively inhibited the proliferation and migration of HCT116 cells. Further mechanism studies revealed that compound 13b acted by inducing HCT116 cell apoptosis and arresting the cell cycle at the G2/M phase

  受抗肿瘤天然产物吴茱萸碱的启发，设计合成了一系列新型双吴茱萸碱衍生物，具有较强的抗肿瘤活性。特别是化合物13b有效地抑制了HCT116细胞的增殖和迁移。进一步的机制研究表明，化合物13b的作用是诱导 HCT116 细胞凋亡并将细胞周期阻滞在 G2/M 期。因此，化合物13b代表了用于发现新型抗肿瘤药物的有希望的先导化合物。
• Design of Evodiamine–Glucose Conjugates with Improved <i>In Vivo</i> Antitumor Activity
  作者：Zhe Wu、Shuqiang Chen、Zhipeng Chen、Guoqiang Dong、Defeng Xu、Chunquan Sheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00221

  日期：——

  Furthermore, the effect of GLUT1 targeting also led to lower cytotoxicity to normal cells. Antitumor mechanism studies manifested that conjugate 8 acted by Top1/Top2 dual inhibition, apoptosis induction, and G2/M cell cycle arrest, which selectively targeted tumor cells with a high expression level of GLUT1. Thus, evodiamine–glucose conjugates showed promising features as potential antitumor agents.

  天然产物吴茱萸碱是一种多靶点抗肿瘤先导化合物。然而，吴茱萸碱衍生物的临床开发因水溶性差和体内抗肿瘤效力有限而受到阻碍。在此，通过额外靶向葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）设计了一系列吴茱萸碱-葡萄糖缀合物。与先导化合物相比，缀合物8的水溶性和体内抗肿瘤功效明显增强。此外，GLUT1靶向作用还导致对正常细胞的细胞毒性降低。抗肿瘤机制研究表明，缀合物8通过Top1/Top2双重抑制、诱导凋亡和G 2 /M细胞周期阻滞发挥作用，选择性地靶向高表达GLUT1的肿瘤细胞。因此，吴茱萸碱-葡萄糖缀合物显示出作为潜在抗肿瘤药物的良好特性。
• 10.1016/j.bmc.2024.117759
  作者：Bai, Haohao、Huang, Wenjing、Li, Jinqiu、Ji, Yajing、He, Shipeng、Hu, Honggang

  DOI：10.1016/j.bmc.2024.117759

  日期：——

  3-fluoro-10-hydroxy-Evodiamine (F-OH-Evo), a potent derivative of Evodiamine, whose development is curtailed due to suboptimal tumor selectivity and heightened cytotoxicity. By harnessing the remarkable stability, specificity, and αβ integrin affinity of c(RGDFK), a novel prodrug by conjugating F-OH-Evo with cRGD was synthesized. This innovative prodrug substantially enhanced the tumor-specific targeting

  源自天然产物的小分子药物对于新的治疗发现至关重要。然而，它们的临床部署常常受到非特异性活性和严重不良反应的阻碍。这项研究的重点是 3-氟-10-羟基-吴茱萸碱 (F-OH-Evo)，它是吴茱萸碱的一种有效衍生物，但由于肿瘤选择性不佳和细胞毒性增强，其开发受到限制。利用 c(RGDFK) 卓越的稳定性、特异性和 αβ 整合素亲和力，通过将 F-OH-Evo 与 cRGD 结合，合成了一种新型前药。这种创新的前药大大增强了 F-OH-Evo 的肿瘤特异性靶向性，提高了抗肿瘤活性。其中，化合物在体外对U87癌细胞表现出最佳的选择性抑制活性。它通过与αβ整合素结合选择性地进入U87细胞，在ROS和GSH的双重响应下释放母体分子，对topo I发挥抑制活性。结果凸显了cRGD缀合的前药在靶向癌症治疗中的潜力。这种方法标志着在开发更安全、更有效的化疗药物方面取得了重大进展，强调了前药策略在克服传统癌症治疗局限性方面的作用。
• 一种吴茱萸碱类荧光探针及其应用
  申请人：中国人民解放军海军军医大学

  公开号：CN116283983A

  公开（公告）日：2023-06-23

  本发明公开了一种吴茱萸碱类荧光探针或其药用盐，结构通式如下所示： 本发明的化合物表现出良好的肿瘤细胞抑制活性，其中，Probe‑1、Probe‑2和Probe‑4在硝基还原酶的激活下发生断裂并产生荧光，即具有硝基还原酶靶向性，在硝基还原酶的作用下发生断裂释放荧光团和药效团，其中，Probe‑2的荧光性质最优，有望同时实现对肿瘤的治疗和缺氧水平监测，此外，Probe‑2对正常细胞的毒性显著低于3‑氟‑10‑羟基吴茱萸碱。