替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐 | 1392275-56-7

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐
• 中文别名: GS-7340半富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(2:1)；泰诺福韦二吡呋酯富马酸
• 英文名称: Tenofovir Alafenamide Fumarate
• 英文别名: (E)-but-2-enedioic acid;propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1392275-56-7
• 化学式: C46H62N12O14P2
• 分子量: 1069.0
• InChiKey: SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:75.0(最大浓度 mg/mL);70.16(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.66
• 重原子数：
  74
• 可旋转键数：
  26
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  362
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  24

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

吉利德公司的新药Vemlidy（替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，25mg，每日一次）获得美国FDA批准，用于代偿性肝病的慢性乙肝病毒感染。Vemlidy是一种创新的靶向性替诺福韦前药，与先前产品300mg的Viread（替诺福韦酯富马酸盐，tenofovir disoproxil fumarate) 相比，只需要少于十分之一的剂量便可获得相似的抗病毒效用。临床数据显示，Vemlidy具有更好的血浆稳定性，同时能够更有效地将替诺福韦递送给肝细胞。由于用药剂量更低，Vemlidy能够改善患者肾脏和骨骼的安全风险。

作用

富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是吉利德开发的口服核苷转录酶抑制剂，是富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的另一种前药，开发用于乙肝病毒感染（HBV）和获得性免疫综合征（HIV）。

用途

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐可用作溶剂，烷化酯化和聚合反应的催化剂。99%的该产品主要用于医药方面，70%的该产品主要用于电镀行业。营养药品，配合低蛋白饮食，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害， 慢性肾功能不全及消耗性营养不良的核心用药。

慢性乙型肝炎治疗药

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide, TAF)，是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，由吉利德公司研制，治疗慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病。
替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦(tenofovir, TFV) 的口服前药，已上市药物替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate, TDF)的改良版，相对于TDF而言，TAF临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。
替诺福韦艾拉酚胺于2016.11.10日获得FDA批准上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗。2016.12.19日获得PMDA批准上市，2017.1.9日获得EMA批准上市，并成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物。在此之前，吉利德已经开发了三款复方制剂，获得批准上市，用于治疗HIV感染, 这三款药物都是以替诺福韦艾拉酚胺为基础，基本情况如下：
2015 年11 月，吉利德公司开发的四合一复方单片，商品名Genvoya，在美国和欧盟被批准上市，该新药由固定剂量的150 mg 埃替格韦( elvitegravir, E) 、150 mg 药物增强剂(cobicistat, C) 、200 mg恩曲他滨( emtricitabine, F) 和10 mg TAF组成。
2016年3 月1 日，在美国作为复方制剂上市销售的新药，商品名为Odefsey，含有25 mg 利匹韦林( rilpivirine, R) ，200 mg 恩曲他滨 和25 mg 替诺福韦艾拉酚胺。
2016 年4 月4 日，在美国作为复方制剂上市销售的新药，商品名为Descovy，含有200 mg 恩曲他滨和25 mg 替诺福韦艾拉酚胺。

专利情况

替诺福韦艾拉酚胺化合物专利CN200410097845，2021年7月到期。专利中报道了TAF的制备方法, 通过腺嘌呤和R-碳酸亚丙酯反应得到中间体1，再与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯进行烷基化反应生成中间体2，随后加入三甲基溴硅烷水解得到中间体3, 再与苯酚进行缩合,控制反应条件形成磷酸单苯酯中间体4,使用氯化亚砜将羟基转换成氯原子，再与 L-丙氨酸异丙脂发生N-烷基化反应，最后拆分得到目标产物。

专利CN201280048965报道了一个改进的合成方法，主要的区别在于使用中间体1与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯反应，生成中间体5，再通过LiOH单水解磷酸苯酯得到中间体4，其它同上文提到的合成条件。

目前报道的替诺福韦艾拉酚胺的合成方法，主要以化合物1和化合物3为关键中间体，因此开发和优化中间体1和3的合成方法，对研究替诺福韦艾拉酚胺的合成较为关键。

生物活性

Tenofovir alafenamide hemifumarate (GS-7340 hemifumarate) 是 Tenofovir 的前体，Tenofovir 是一种 HIV-1 核苷酸逆转录酶抑制剂。

靶点

HIV-1, NRTIs

体外研究

Tenofovir alafenamide hemifumarate (GS-7340 hemifumarate) antiviral activities are similar across all cell types, ranging from 5 to 7 nM, while the CC ₅₀ varies from 4.7 to 42 μM for MT-4 and MT-2 cells, respectively. The antiviral activity of TAF is evaluated against a panel of HIV-1 and HIV-2 isolates, including HIV-1 group M subtypes A to G, as well as group N and O isolates. Overall, for the 29 primary HIV-1 isolates tested in PBMCs, TAF EC ₅₀ s range from 0.1 to 12 nM, with a mean EC ₅₀ of 3.5 nM compared to a mean EC ₅₀ of 11.8 nM for AZT, which is used as an internal control. For the HIV-2 isolates, the mean EC ₅₀ s are 1.8 nM for TAF and 6.4 nM for AZT.

体内研究

Tenofovir alafenamide hemifumarate (GS-7340 hemifumarate) is an amidate prodrug of Tenofovir with good oral bioavailability and increases plasma stability compared to Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) .