伐普肽 | 103222-11-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 伐普肽
• 英文名称: Vapreotide
• 英文别名: 10-(4-aminobutyl)-N-[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide
• CAS: 103222-11-3
• 化学式: C₅₇H₇₀N₁₂O₉S₂
• 分子量: 1131.4
• InChiKey: SWXOGPJRIDTIRL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  1540.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  80
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  401
• 氢给体数：
  13
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25

制备方法与用途

概述

伐普肽(商品名为Sanvar IR，曾用名：RC一160)。H3 Pharma公司已经从瑞士的Debiopharm公司获得伐普肽的全球研究开发和商业特许权。2001年新英格兰医学杂志报道的速释制剂，经临床试验证明，该药早期用于治疗急性食道静脉曲张出血(EVB)和内窥镜介入治疗之前止血，也可预防内窥镜治疗后5 d内出血的复发。2004年,Debiopharm的子公司——加拿大癌症和内分泌学专业H3 Pharma制药公司研制生产的新药。

简介

中文名：醋酸伐普肽
英文名：Vapreotide
别 名： Sanva
化学名 ：D一苯丙氨酰一半胱氨酰一酪氨酰一D一色氨酰一赖氮 酰一缬氨酰一半胱氨酰一色氨酰胺一环[2—7]一二硫醚单醋酸盐
CAS NO：103222-11-3
分子式： C57H70N12O9S2
分子量： 1131.37
分子结构：

图1为醋酸伐普肽分子结构式。

药理作用

SST通过生长抑素受体(SSTR)发挥作用，生长抑素受体G蛋白偶联受体家族是具有7个跨膜区段的糖蛋白，有SSTR 5种亚 ，根据其对配基亲和力的不同，又分为两类，一类为SSTRI、SSTR ，另一类为SSTR 、SSTR3、SSTR 。研究显示，伐普肽与SSTR 、SSTR 两种亚型具有高度亲和性，作用机制主要表现在直接作用和间接作用两个方面。
直接作用 通过与特异性的SSTR结合,SSTR受到激活,并通过以下几个信息传导途径直接发挥作用。①结合腺苷酸环化酶并抑制其活力,从而降低肿瘤细胞内促使细胞增殖的cAMP含量；②使细胞膜超极化,促进K+内流,抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度；③激活蛋白磷酸酶,从而抑制DNA和蛋白质合成,干扰细胞周期[5],抑制肿瘤细胞增殖。
间接作用 多种生长因子及胃肠激素如表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、胆囊收缩素(CCK)、胃泌素等能刺激肿瘤生长。伐普肽通过抑制这些生长因子的释放以及与宿主体内正常细胞的SSTR结合,间接抑制瘤体生长。

药代动力学

伐普肽皮下注射的t1 /2为(164± 46)min。长期治疗需要每日3次皮下注射。通过1周的治疗,发现伐普肽在慢性病治疗中,对胃内pH和激素分泌有一定影响。由巴塞尔医学院临床试验研究证实。试验选取10名男性病人参与,分为两个治疗过程,分别持续皮下注射安慰剂和伐普肽(1.5 mg/d)各7 d,两个治疗过程以一个洗脱期(7～23 d)间隔。每6 h测量1次胃内pH,根据计算得出平均pH。据AUC曲线显示,注射伐普肽的病人体内各项激素参数都达到最大、最稳定的水平。24 h内,通过安慰剂和伐普肽治疗的平均pH曲线显示,使用安慰剂的病人,在第2天24 h内平均胃内pH=1.7,第7天平均pH=1.5,而使用伐普肽治疗的病人在第2天和第7天的平均胃内pH分别为2.6和1.9,比服用安慰剂的病人略高。

应用

1968年在大鼠下丘脑发现一种具有能抑制脑垂体分泌生长激素作用的生长抑素(somatostatin)。研究发现,生长抑素是一种在体内广泛分布、有多种生物学功能的神经调节小肽,由于天然生长抑素生物半衰期很短(< 3 min),临床应用受到很大限制。伐普肽(vapreotide)保留了生长抑素的活性中心,是一种具有分子内二硫键的环八肽生长抑素类似物。其化学名称为D-苯丙酰-L-半胱酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-缬氨酰-L-半胱酰-L-色氨酰胺,(2-7二硫键)。与生长抑素相比,伐普肽具有更高的代谢稳定性,生物半衰期大大延长(～90 min)。伐普肽是第一种表现出治疗急性静脉曲张破裂出血作用的生长抑素类似物,能产生特异性的器官血管收缩作用,这种作用能有效地用于急性胃肠道出血的止血,目前正在进行包括治疗前列腺癌、肢端肥大症等多项三期临床实。

不良反应

伐普肽等生长抑素类似物的不良反应见于长期应用的患者,主要为糖尿病、胆结石、腹泻、吸收不良等。还有注射部位疼痛、恶心、头痛、头晕、腹胀等。有文献报导,约25%病人治疗过程中出现心动过缓现象,但程度不严重。上述症状出现频率不高,且多轻微,患者基本均能耐受,一般在用药后1～2周内自行缓解而不影响正常治疗。停药后迅速消失,不会引起损害性病变。

展望

伐普肽生物半衰期长,使用方便,抗肿瘤作用广泛,毒副作用小,能更好地发挥抗肿瘤作用。目前研究取得了很好的成果,由于缺乏多中心、大样本及前瞻性对照研究,其疗效还有待进一步评价。高效、特异性SST衍生物及放射性SST衍生物的进一步开发和应用,将为妇科肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点。目前带有放射性标记的伐普肽介导的靶向放疗已应用于临床治疗某些GEP肿瘤,但对实体肿瘤的研究目前基本是空白,因此采用放疗治疗消化系实体肿瘤将是以后研究的方向之一。

参考文献

[1]冯强. 伐普肽修饰的核壳型纳米粒用于紫杉醇/siRNA的共递送研究[A]. 中国药学会.第十二届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C].中国药学会:,2014:7.
[2]张琪,朱颐申,宓鹏程,韦萍.生长抑素类药物伐普肽的研究进展[J].中国药学杂志,2007(19):1445-1448.
[3]朱颐申,邱芊,屠春燕,韦萍.微波强化固相合成伐普肽[J].精细化工,2005(05):395-397.

文献信息

• USE OF METALLOPROTEASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF POLYCYSTIC LIVER DISEASES
  申请人：Administración General De La Communidad Autónoma De Euskadi

  公开号：EP2926808A1

  公开（公告）日：2015-10-07

  The present invention comprises the use of metalloprotease inhibitors for the treatment of polycystic liver diseases (PLDs). The invention particularly describes the use of Marimastat as the preferred metalloprotease inhibitor for the treatment of PLDs. Treatment with Marimastat is able to inhibit liver cystogenesis by blocking metalloproteolytic hyperactivity of polycystic cholangiocytes.

  本发明包括使用金属蛋白酶抑制剂治疗多囊性肝病（PLDs）。本发明特别描述了马里马司他作为优选的金属蛋白酶抑制剂用于治疗多囊肝病。使用马利司他治疗能够通过阻断多囊性胆管细胞的金属蛋白酶过度活性来抑制肝囊肿的发生。
• Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same
  申请人：——

  公开号：US20020045569A1

  公开（公告）日：2002-04-18

  The subject invention provides novel methods and materials for treating diabetic retinopathy. One embodiment of the subject invention involves the co-administration of a somatostatin, or analogue thereof, and a thryoid-related substance such as thyroxine. Somatostatin or thyroid-related substance can be administered in combination, or separately through the same or different modes of administration.

  本发明提供了治疗糖尿病视网膜病变的新型方法和材料。本发明的一个实施方案涉及一种体生长抑素或其类似物和一种甲状腺相关物质（如甲状腺素）的联合给药。体生长抑素或甲状腺相关物质可以联合给药，也可以通过相同或不同的给药方式单独给药。
• USE OF METALLOPROTEASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF POLYCYSTIC LIVER DISEASES
  申请人：BAÑALES ASURMENDI Jesús Maria

  公开号：US20160045463A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention comprises the use of metalloprotease inhibitors for the treatment of polycystic liver diseases (PLDs). The invention particularly describes the use of Marimastat as the preferred metalloprotease inhibitor for the treatment of PLDs. Treatment with Marimastat is able to inhibit liver cystogenesis by blocking metalloproteolytic hyperactivity of polycystic cholangiocytes.
• US6852688B2
  申请人：——

  公开号：US6852688B2

  公开（公告）日：2005-02-08
• [EN] USE OF METALLOPROTEASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF POLYCYSTIC LIVER DISEASES<br/>[ES] USO DE INHIBIDORES DE METALOPROTEASAS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS POLIQUÍSTICAS<br/>[FR] UTILISATION D'INHIBITEURS DE MÉTALLOPROTÉASES POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES POLYKYSTIQUES HÉPATIQUES
  申请人：ADMINISTRACIÓN GENERAL DE LA COMUNIDAD AUTÓNOMA DE EUSKADI

  公开号：WO2014083229A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  La presente invención comprende el uso de inhibidores de metaloproteasas para el tratamiento de enfermedades hepáticas poliquísticas (PCLDs). Particularmente, la invención describe el uso del Marimastat como inhibidor de metaloproteasas preferido, para el tratamiento de PCLDs. El tratamiento con Marimastat escapaz de inhibir la cistogénesis hepática a través del bloqueo de la hiperactividad metaloproteolítica de los colangiocitos poliquísticos.