4-bromo-6-chloro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one | 1035390-48-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 4-bromo-6-chloro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
• 英文别名: 4-bromo-6-chloro-1H-benzoimidazol-2(3H)-one；4-bromo-6-chloro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one
• CAS: 1035390-48-7
• 化学式: C₇H₄BrClN₂O
• 分子量: 247.479
• InChiKey: IAQHYRAFSBUTJD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  209.3±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.830±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-bromo-6-chloro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 potassium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-(4-(6-chloro-1-(4-fluoro-3,5-dimethylbenzyl)-2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)piperazin-1-yl)propanamido)butanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现一流的基于激动剂的 SOS1 PROTACs 对携带各种 KRAS 突变的人类癌细胞有效

  摘要：

  调节 SOS1 功能可能会导致靶向泛 KRAS 疗法。小分子SOS1抑制剂显示出良好的抗癌潜力，最先进的抑制剂BI 1701963目前正在进行I期临床研究。SOS1 激动剂为治疗癌症提供了新的机会；然而，潜在的机制仍然值得研究。我们在这里报告了通过将 VHL 配体连接到报道的 SOS1 激动剂而独特设计的第一个 SOS1 PROTAC 的发现，确保观察到的抑制活性来自降解剂。与激动剂本身相比，最佳化合物9d在各种 KRAS 驱动的癌细胞中诱导 SOS1 降解，并显示出优异的抗增殖活性。肿瘤异种移植研究清楚地显示了9d的有希望的抗肿瘤效力对抗人类肺癌。该研究为使用激动剂设计 SOS1 PROTACs 提供了很好的证据，并证明靶向 SOS1 降解代表了克服 KRAS 驱动的癌症的有效治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01774
• 作为产物：
  描述：

  2-硝基-4-氯-6-溴苯胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 tin(II) chloride dihdyrate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 4-bromo-6-chloro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  参考文献：
  名称：

  发现一流的基于激动剂的 SOS1 PROTACs 对携带各种 KRAS 突变的人类癌细胞有效

  摘要：

  调节 SOS1 功能可能会导致靶向泛 KRAS 疗法。小分子SOS1抑制剂显示出良好的抗癌潜力，最先进的抑制剂BI 1701963目前正在进行I期临床研究。SOS1 激动剂为治疗癌症提供了新的机会；然而，潜在的机制仍然值得研究。我们在这里报告了通过将 VHL 配体连接到报道的 SOS1 激动剂而独特设计的第一个 SOS1 PROTAC 的发现，确保观察到的抑制活性来自降解剂。与激动剂本身相比，最佳化合物9d在各种 KRAS 驱动的癌细胞中诱导 SOS1 降解，并显示出优异的抗增殖活性。肿瘤异种移植研究清楚地显示了9d的有希望的抗肿瘤效力对抗人类肺癌。该研究为使用激动剂设计 SOS1 PROTACs 提供了很好的证据，并证明靶向 SOS1 降解代表了克服 KRAS 驱动的癌症的有效治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01774

文献信息

• Discovery and Structure-Based Optimization of Benzimidazole-Derived Activators of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS
  作者：Timothy R. Hodges、Jason R. Abbott、Andrew J. Little、Dhruba Sarkar、James M. Salovich、Jennifer E. Howes、Denis T. Akan、Jiqing Sai、Allison L. Arnold、Carrie Browning、Michael C. Burns、Tammy Sobolik、Qi Sun、Yugandhar Beesetty、Jesse A. Coker、Dirk Scharn、Heinz Stadtmueller、Olivia W. Rossanese、Jason Phan、Alex G. Waterson、Darryl B. McConnell、Stephen W. Fesik

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01108

  日期：2018.10.11

  Son of sevenless homologue 1 (SOS1) is a guanine nucleotide exchange factor that catalyzes the exchange of GDP for GTP on RAS. In its active form, GTP-bound RAS is responsible for numerous critical cellular processes. Aberrant RAS activity is involved in ∼30% of all human cancers; hence, SOS1 is an attractive therapeutic target for its role in modulating RAS activation. Here, we describe a new series

  七分之一同源基因1（SOS1）的儿子是鸟嘌呤核苷酸交换因子，它催化RAS上的GTP交换GDP。GTP结合的RAS以其活跃的形式负责众多关键的细胞过程。约30％的人类癌症都涉及RAS异常活动。因此，SOS1因其在调节RAS激活中的作用而成为有吸引力的治疗靶标。在这里，我们描述了一系列新的苯并咪唑衍生的SOS1激动剂。使用结构指导的设计，我们发现了小分子，可在亚微摩尔浓度下增加RAS在体外的核苷酸交换，以低的两位数纳摩尔亲和力与SOS1结合，迅速增强细胞RAS-GTP水平，并在ERK磷酸化中引起双相信号变化。 1/2。这些化合物代表了迄今为止报道的最有效的SOS1激动剂系列。
• SUBSTITUTED PIPERIDINES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITING ACTIVITY
  申请人：Woodhead Steven John

  公开号：US20100093748A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The invention provides PKA and PKB kinase-inhibiting compounds of the formula (I): or salts, solvates, tautomers or N-oxides thereof, wherein E is a five membered heteroaryl ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S provided that no more than 1 heteroatom may be other than N; q and r are each is 0 or 1; provided that q+r is 1 or 2; T is N or a group CR 5 ; J 1 -J 2 is N═C(R 6 ), (R 7 )C═N, (R 8 )N—C(O), (R 8 ) 2 C—C(O), N═N or (R 7 )C═C(R 6 ); Q 3 is a bond or a saturated C 1-3 hydrocarbon linker group optionally substituted by fluorine and hydroxy; G is NR 2 R 3 , CN or OH; m and n are each 0 or 1, provided that m+n is 1 or 2, and provided also that m or n are each 0 when the adjacent ring member of ring E is S or O; R 1a and R 1b are the same or different and each is hydrogen or a substituent R 10 ; or R 1a and R 1b together with the carbon atoms or heteroatoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl or heteroaryl ring, wherein the aryl or heteroaryl rings are optionally substituted by one or more substituents R 10 ; and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 6 , R 8 , and R 10 are as defined in the claims.

  本发明提供了式(I)的PKA和PKB激酶抑制化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中E是一个五元杂环芳基环，包含1、2、3或4个从O、N和S中选择的杂原子，但不得多于1个杂原子不是N；q和r各自为0或1；前提是q+r为1或2；T为N或CR5基团；J1-J2为N═C(R6)、(R7)C═N、(R8)N—C(O)、(R8)2C—C(O)、N═N或(R7)C═C(R6)；Q3为键或饱和的C1-3烃基连接基团，可选地被氟和羟基取代；G为NR2R3、CN或OH；m和n各自为0或1，前提是m+n为1或2，且当环E的相邻环成员为S或O时，m或n各自为0；R1a和R1b相同或不同，各自为氢或取代基R10；或R1a和R1b与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成一个5或6元芳基或杂芳基环，其中芳基或杂芳基环可选地被一个或多个取代基R10取代；R2、R3、R4、R5、R7、R6、R8和R10如权利要求所定义。
• WO2008/75109
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• [EN] SUBSTITUTED PIPERIDINES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] PIPÉRIDINES SUBSTITUÉES AYANT UNE ACTIVITÉ INHIBANT LA PROTÉINE KINASE
  申请人：ASTEX THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2008075109A1

  公开（公告）日：2008-06-26

  [EN] The invention provides PKA and PKB kinase-inhibiting compounds of the formula (I); or salts, solvates, tautomers or N-oxides thereof, wherein E is a five membered heteroaryl ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S provided that no more than 1 heteroatom may be other than N; q and r are each is 0 or 1; provided that q+r is 1 or 2; T is N or a group CR⁵; J¹-J² is N=C(R⁶), (R⁷)C=N, (R⁸)N- C(O), (R⁸)₂C-C(O), N=N or (R⁷)C=C(R⁶); Q³ is a bond or a saturated C_1-3 hydrocarbon linker group optionally substituted by fluorine and hydroxy; G is NR²R³, CN or OH; m and n are each 0 or 1, provided that m+n is 1 or 2, and provided also that m or n are each 0 when the adjacent ring member of ring E is S or O; R^1a and R^1b are the same or different and each is hydrogen or a substituent R¹⁰; or R^1a and R^1b together with the carbon atoms or heteroatoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl or heteroaryl ring, wherein the aryl or heteroaryl rings are optionally substituted by one or more substituents R¹⁰; and R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁶, R⁸, and R¹⁰ are as defined in the claims.
  [FR] L'invention concerne des composés inhibant PKA et PKB kinase de formule (I), oo des sels, des solvates, des tautomères ou des N-oxydes de celle-ci, formule dans laquelle E représente un noyau hétéroaryle à cinq éléments contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi O, N et S à condition que pas plus d'un hétéroatome puisse être différent de N; q et r représentent chacun 0 ou 1, à condition que q+r soit égal à 1 ou 2; T représente N ou un groupe CR⁵; J¹-J² is N=C(R⁶), (R⁷)C=N, (R⁸)N- C(O), (R⁸)₂C-C(O), N=N ou (R⁷)C=C(R⁶); Q³ représente une liaison ou un groupe lieur d'hydrocarbone C₁
• Discovery of the First-in-Class Agonist-Based SOS1 PROTACs Effective in Human Cancer Cells Harboring Various KRAS Mutations
  作者：Chuan Zhou、Zisheng Fan、Zehui Zhou、Yupeng Li、Rongrong Cui、Chaoyi Liu、Guizhen Zhou、Xingxing Diao、Hualiang Jiang、Mingyue Zheng、Sulin Zhang、Tianfeng Xu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01774

  日期：2022.3.10

  first SOS1 PROTACs designed uniquely by connecting a VHL ligand to the reported SOS1 agonist, ensuring that the observed inhibitory activity results from degraders. The best compound 9d induced SOS1 degradation in various KRAS-driven cancer cells and displayed superior antiproliferation activity compared to the agonist itself. Tumor xenograft study clearly showed the promising antitumor potency of 9d against

  调节 SOS1 功能可能会导致靶向泛 KRAS 疗法。小分子SOS1抑制剂显示出良好的抗癌潜力，最先进的抑制剂BI 1701963目前正在进行I期临床研究。SOS1 激动剂为治疗癌症提供了新的机会；然而，潜在的机制仍然值得研究。我们在这里报告了通过将 VHL 配体连接到报道的 SOS1 激动剂而独特设计的第一个 SOS1 PROTAC 的发现，确保观察到的抑制活性来自降解剂。与激动剂本身相比，最佳化合物9d在各种 KRAS 驱动的癌细胞中诱导 SOS1 降解，并显示出优异的抗增殖活性。肿瘤异种移植研究清楚地显示了9d的有希望的抗肿瘤效力对抗人类肺癌。该研究为使用激动剂设计 SOS1 PROTACs 提供了很好的证据，并证明靶向 SOS1 降解代表了克服 KRAS 驱动的癌症的有效治疗策略。