(R)-N-(3-(5-fluoro-2-(2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide | 2241039-81-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-N-(3-(5-fluoro-2-(2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide
• 英文别名: Jak1-IN-7；(2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide
• CAS: 2241039-81-4
• 化学式: C₂₈H₃₁F₂N₇O₄S
• 分子量: 599.661
• InChiKey: JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(3-(5-fluoro-2-(2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide 、 1-羟基-2-萘甲酸 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以95%的产率得到(R)-N-(3-(5-fluoro-2-((2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide xinafoic acid
  参考文献：
  名称：

  WO2020016302A5

  摘要：

  公开号：

  WO2020016302A5
• 作为产物：
  描述：

  2-fluoro-3-iodoaniline 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 copper(l) iodide 、 palladium 10% on activated carbon 、 ammonium formate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 、 2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 65.83h， 生成 (R)-N-(3-(5-fluoro-2-(2-fluoro-3-(methylsulfonyl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  WO2020016302A5

  摘要：

  公开号：

  WO2020016302A5

文献信息

• [EN] JAK1 SELECTIVE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE JAK1
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2018134213A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  Disclosed herein are compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1-R8 have any of the meanings defined herein. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula (I) and methods of using the same.

  本文公开了式（I）的化合物及其药用盐，其中R1-R8具有本文中定义的任何含义。还公开了包含式（I）化合物的药物组合物以及使用这些药物的方法。
• Practical and Scalable Method for Manufacturing AZD4604, A Potent and Selective JAK1 Inhibitor
  作者：Subhash Pithani、Carl-Johan Aurell、Marika Lindhagen、Michael Nunn、Kristina Berggren、Hans Emtenäs

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00077

  日期：2023.7.21

  The development of a scalable process for the manufacture of a potent and selective JAK1 inhibitor intended for the inhaled treatment of asthma is described. The initial milligram-scale synthetic protocols were unsuitable for larger-scale synthesis, which led to a systematic evaluation of the reaction conditions to identify the optimized reaction conditions for the Suzuki/Buchwald–Hartwig coupling

  描述了用于制造用于吸入治疗哮喘的有效且选择性 JAK1 抑制剂的可扩展工艺的开发。最初的毫克级合成方案不适合大规模合成，因此需要对反应条件进行系统评估，以确定 Suzuki/Buchwald-Hartwig 偶联、甲苯磺酰基脱保护、化学选择性硝基还原以及敏感氨基酸酰胺偶联的温和条件的优化反应条件。这项工作还强调了缓解与难溶性化合物合成、浆料到浆料金属催化偶联方案相关的关键问题。
• Discovery of the Potent and Selective Inhaled Janus Kinase 1 Inhibitor AZD4604 and Its Preclinical Characterization
  作者：Magnus Nilsson、Kristina Berggren、Susanne Berglund、Silvia Cerboni、Mia Collins、Göran Dahl、David Elmqvist、Neil P. Grimster、Ramon Hendrickx、Johan R. Johansson、Jason G. Kettle、Matti Lepistö、Magdalena Rhedin、Amir Smailagic、Qibin Su、Tiiu Wennberg、Allan Wu、Torben Österlund、Thomas Naessens、Suman Mitra

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00554

  日期：2023.10.12

  immunity. Persistent activation of JAK-STAT signaling pathways by cytokines drives chronic inflammatory diseases such as asthma. Herein, we report on the discovery of a highly JAK1-selective, ATP-competitive series of inhibitors having a 1000-fold selectivity over other JAK family members and the approach used to identify compounds suitable for inhaled administration. Ultimately, compound 16 was selected

  JAK-STAT 细胞因子对于调节免疫至关重要。细胞因子持续激活 JAK-STAT 信号通路会导致哮喘等慢性炎症疾病。在此，我们报告了高度 JAK1 选择性、ATP 竞争性系列抑制剂的发现，其选择性比其他 JAK 家族成员高 1000 倍，以及用于鉴定适合吸入给药的化合物的方法。最终，化合物 16 被选为临床候选药物，在吸入干粉后，我们可以证明肺部局部浓度较高，血浆浓度较低，表明没有全身性 JAK1 靶点参与。化合物16已进入临床试验。使用 16，我们发现在 IL-4 驱动的 Th2 哮喘中 JAK1 抑制比 JAK3 抑制更有效。
• JAK1 selective inhibitors
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10961228B2

  公开（公告）日：2021-03-30

  Disclosed herein are compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1-R8 have any of the meanings defined herein. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula (I) and methods of using the same.

  本文公开的是式 (I) 化合物、 及其药学上可接受的盐类，其中 R1-R8 具有本文定义的任何含义。还公开了包含式（I）化合物的药物组合物及其使用方法。
• Salts of IJAK inhibitors and methods of using the same
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US11149029B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present disclosure relates to salts of compounds of Formula (I) prepared as a xinafoate (1-hydroxy-2-naphthoate) salt (Formula (Ia)), pharmaceutically acceptable compositions comprising same and methods of using the same.

  本公开涉及制备为西萘（1-羟基-2-萘甲酸酯）盐（式(Ia)）的式(I)化合物的盐、包含这些盐的药学上可接受的组合物以及使用这些盐的方法。