2-{1-[(3-amino-6-bromopyrazin-2-yl)oxy]ethyl}-N-[(4-bromo-3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-4-fluoro-N-methylbenzamide | 1612891-00-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: 2-{1-[(3-amino-6-bromopyrazin-2-yl)oxy]ethyl}-N-[(4-bromo-3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-4-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 1612891-00-5
• 化学式: C₂₀H₂₂BrFN₆O₃
• 分子量: 493.335
• InChiKey: GNQLUYSAABHDJR-LLVKDONJSA-N

物化性质

• 沸点：
  655.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.11
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  108.39
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{1-[(3-amino-6-bromopyrazin-2-yl)oxy]ethyl}-N-[(4-bromo-3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-4-fluoro-N-methylbenzamide 在 cataCXium A 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 三甲基丙酮酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以8%的产率得到(10R)-7-amino-12-fluoro-3-methoxy-1,10,16-trimethyl-16,17-dihydro-1H-8,4-(azeno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecin-15(10H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-羟基苯乙酮 在 sodium tetrahydroborate 、 二(三叔丁基膦)钯 、 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 100.0 ℃ 、400.01 kPa 条件下， 反应 37.5h， 生成 2-{1-[(3-amino-6-bromopyrazin-2-yl)oxy]ethyl}-N-[(4-bromo-3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-4-fluoro-N-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q