O-[[3-(allyloxycarbonyl)phenyl]methyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine | 225122-56-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: O-[[3-(allyloxycarbonyl)phenyl]methyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine
• 英文别名: O-[[3-(allyloxycarbonyl)-phenyl]methyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serine；O-[3-(allyloxycarbonyl)-benzyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serine；(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[(3-prop-2-enoxycarbonylphenyl)methoxy]propanoic acid
• CAS: 225122-56-5
• 化学式: C₁₉H₂₅NO₇
• 分子量: 379.41
• InChiKey: KZOPWZLDWOFLSI-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 沸点：
  555.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.194±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  O-[[3-(allyloxycarbonyl)phenyl]methyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine 在 吗啉 、 N-甲基吗啉 、 ammonium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 三聚氯氰 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.17h， 生成 N-(4-fluorobenzoyl)-3-methyl-L-phenylalanyl-O-(3-carboxybenzyl)serine nitrile
  参考文献：
  名称：

  二肽衍生炔烃作为半胱氨酸组织蛋白酶的有效和选择性不可逆抑制剂

  摘要：

  探索了通过等电子置换在可逆作用的强效肽腈中设计不可逆的基于炔烃的半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂的潜力。二肽炔烃的合成特别强调在 Gilbert-Seyferth 同系化中获得的 C≡C 键形成的立体化学均质产物。合成了 23 个二肽炔烃和 12 个类似的腈，并研究了它们对组织蛋白酶 B、L、S 和 K 的抑制作用。P1 和 P2 位置的残基以及末端酰基的多种组合允许推导广泛的结构–活动关系，通过选定示例的计算共价对接合理化。炔烃在目标酶上的确定失活常数范围 >–1秒–1 )。值得注意的是，炔烃的选择性分布不一定反映腈类化合物的选择性分布。已证明选定化合物在细胞水平上的抑制活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01360
• 作为产物：
  描述：

  3-(氯甲基)苯甲酸 在 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 正戊烷 为溶剂， 反应 9.08h， 生成 O-[[3-(allyloxycarbonyl)phenyl]methyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine
  参考文献：
  名称：

  二肽衍生炔烃作为半胱氨酸组织蛋白酶的有效和选择性不可逆抑制剂

  摘要：

  探索了通过等电子置换在可逆作用的强效肽腈中设计不可逆的基于炔烃的半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂的潜力。二肽炔烃的合成特别强调在 Gilbert-Seyferth 同系化中获得的 C≡C 键形成的立体化学均质产物。合成了 23 个二肽炔烃和 12 个类似的腈，并研究了它们对组织蛋白酶 B、L、S 和 K 的抑制作用。P1 和 P2 位置的残基以及末端酰基的多种组合允许推导广泛的结构–活动关系，通过选定示例的计算共价对接合理化。炔烃在目标酶上的确定失活常数范围 >–1秒–1 )。值得注意的是，炔烃的选择性分布不一定反映腈类化合物的选择性分布。已证明选定化合物在细胞水平上的抑制活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01360

文献信息

• Identification of Dipeptidyl Nitriles as Potent and Selective Inhibitors of Cathepsin B through Structure-Based Drug Design
  作者：Paul D. Greenspan、Kirk L. Clark、Ruben A. Tommasi、Scott D. Cowen、Leslie W. McQuire、David L. Farley、John H. van Duzer、Ronald L. Goldberg、Huanghai Zhou、Zhengming Du、John J. Fitt、David E. Coppa、Zheng Fang、William Macchia、Lijuan Zhu、Michael P. Capparelli、Robert Goldstein、Andrew M. Wigg、John R. Doughty、Regine S. Bohacek、Ania K. Knap

  DOI：10.1021/jm010206q

  日期：2001.12.1

  this template. Cathepsin B is unique in its class in that it contains a carboxylate recognition site in the S(2)' pocket of the active site. Inhibitor potency and selectivity were enhanced by tethering a carboxylate functionality from the carbon alpha to the nitrile to interact with this region of the enzyme. This resulted in the identification of compound 10, a 7 nM inhibitor of cathepsin B, with excellent

  组织蛋白酶B是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的成员，并且已与包括关节炎和癌症在内的多种疾病的病理学有关。为了确定这种蛋白酶的有效可逆抑制剂，我们从先前报道的Cbz-Phe-NH-CH（2）CN（19，IC（50）= 62 microM）开始检查了一系列二肽腈。 。高分辨率X射线晶体学数据和分子模型被用来优化此模板的P（1），P（2）和P（3）取代基。组织蛋白酶B在其类别中是独特的，因为它在活性位点的S（2）'口袋中包含一个羧酸盐识别位点。通过束缚从碳α到腈的羧酸盐官能团来与酶的该区域相互作用，可以提高抑制剂的效力和选择性。
• N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030158256A1

  公开（公告）日：2003-08-21

  Compounds of the formula (I), wherein R 1 is aryl or biaryl; R 2 is aryl-lower alkyl, biaryl-lower alkyl, benzo-fused cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, bicycloalkyl-lower alkyl, aryloxy-lower alkyl, or aryl-C 2 -C 7 -alkyl in which C 2 -C 7 -alkyl is interrupted by Y; Y is O, S, SO, SO 2 , CO or NR 6 ; R 3 is hydrogen or lower alkyl; or R 2 and R 3 combined are C 2 -C 7 -alkylene or C 2 -C 7 -alkylene interrupted by Y; R 4 is hydrogen or lower alkyl; R 5 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, aryl-lower alkyl, biaryl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkyl, bicycloalkyl-lower alkyl, aryloxy-lower alkyl, or aryl-C 2 -C 7 -alkyl in which C 2 -C 7 -alkyl is interrupted by Y; R 6 is hydrogen, lower alkyl or aryl-lower alkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as cysteine cathepsin inhibitors.

  式（I）的化合物，其中R1是芳基或联苯基；R2是芳基-较低烷基，联苯基-较低烷基，苯并环烷基，环烷基-较低烷基，双环烷基-较低烷基，芳氧基-较低烷基，或芳基-C2-C7-烷基，其中C2-C7-烷基被Y中断；Y是O，S，SO，SO2，CO或NR6；R3是氢或较低烷基；或R2和R3结合形成C2-C7-烷基或C2-C7-烷基被Y中断；R4是氢或较低烷基；R5是氢，可选择取代的较低烷基，芳基-较低烷基，联苯基-较低烷基，环烷基-较低烷基，双环烷基-较低烷基，芳氧基-较低烷基，或芳基-C2-C7-烷基，其中C2-C7-烷基被Y中断；R6是氢，较低烷基或芳基-较低烷基；及其药学上可接受的盐，可用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
• Dipeptide nitriles
  申请人：Novartis AG

  公开号：US06353017B1

  公开（公告）日：2002-03-05

  N-terminal substituted dipeptide nitriles as defined are useful as inhibitors of cysteine cathepsins, e.g. cathepsins B, K, L and S, and can be used for the treatment of cysteine cathepsin dependent diseases and conditions, including inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, tumors (especially tumor invasion and tumor metastasis), coronary disease, atherosclerosis (including atherosclerotic plaque rupture and destabilization). Particular dipeptide nitriles are compounds of formula I, or physiologically-acceptable and -cleavable esters or a salts thereof wherein: the symbols are as defined. In particular it has been found that by appropriate choice of groups R, R2, R3, R4, R5, X1, Y and L, the relative selectivity of the compounds as inhibitors of the various cysteine cathepsin types, e.g. cathepsins B, K, L and S may be altered, e.g. to obtain inhibitors which selectively inhibit a particular cathepsin type or combination of cathepsin types.

  N-末端取代二肽腈可作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如半胱氨酸蛋白酶B、K、L和S，并可用于治疗依赖于半胱氨酸蛋白酶的疾病和症状，包括炎症、类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤（尤其是肿瘤侵袭和转移）、冠心病、动脉粥样硬化（包括动脉粥样硬化斑块破裂和不稳定）。特定的二肽腈化合物为公式I的化合物，或其生理上可接受和可裂解的酯或盐，其中：符号如定义。特别是发现通过适当选择基团R、R2、R3、R4、R5、X1、Y和L，可以改变化合物作为各种半胱氨酸蛋白酶类型抑制剂的相对选择性，例如半胱氨酸蛋白酶B、K、L和S，可改变，例如获得选择性抑制特定蛋白酶类型或蛋白酶类型组合的抑制剂。
• [EN] N-SUBSTITUTED PEPTIDYL NITRILES AS CYSTEINE CATHEPSIN INHIBITORS<br/>[FR] UTILISATION DE PEPTIDYL NITRILES A SUBSTITUTION- N COMME INHIBITEURS DES CATHEPSINES DE CYSTEINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2001087828A1

  公开（公告）日：2001-11-22

  Compounds of the formula (I), wherein R1 is aryl or biaryl; R2 is aryl-lower alkyl, biaryl-lower alkyl, benzo-fused cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, bicycloalkyl-lower alkyl, aryloxy-lower alkyl, or aryl-C2-C7-alkyl in which C2-C7-alkyl is interrupted by Y; Y is O, S, SO, SO2, CO or NR6; R3 is hydrogen or lower alkyl; or R2 and R3 combined are C2-C7-alkylene or C2-C7-alkylene interrupted by Y; R4 is hydrogen or lower alkyl; R5 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, aryl-lower alkyl, biaryl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkyl, bicycloalkyl-lower alkyl, aryloxy-lower alkyl, or aryl-C2-C7-alkyl in which C2-C7-alkyl is interrupted by Y; R6 is hydrogen, lower alkyl or aryl-lower alkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as cysteine cathepsin inhibitors.

  该式化合物（I）的化合物，其中R1是芳基或双芳基；R2是芳基-较低烷基，双芳基-较低烷基，苯并环烷基，环烷基-较低烷基，双环烷基-较低烷基，芳氧基-较低烷基，或芳基-C2-C7-烷基，其中C2-C7-烷基被Y中断；Y是O，S，SO，SO2，CO或NR6；R3是氢或较低烷基；或R2和R3结合是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，其中被Y中断；R4是氢或较低烷基；R5是氢，可选择性取代的较低烷基，芳基-较低烷基，双芳基-较低烷基，环烷基-较低烷基，双环烷基-较低烷基，芳氧基-较低烷基，或芳基-C2-C7-烷基，其中C2-C7-烷基被Y中断；R6是氢，较低烷基或芳基-较低烷基；以及其药学上可接受的盐，它们可用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
• Dipeptide derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040110806A1

  公开（公告）日：2004-06-10

  N-terminal substituted dipeptide nitriles as defined are useful as inhibitors of cysteine cathepsins, e.g. cathepsins B, K, L and S, and can be used for the treatment of cysteine cathepsin dependent diseases and conditions, including inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, tumors (especially tumor invasion and tumor metastasis), coronary disease, atherosclerosis (including atherosclerotic plaque rupture and destabilization). Particular dipeptide nitriles are compounds of formula I, or physiologically-acceptable and -cleavable esters or a salts thereof 1 wherein: the symbols are as defined. In particular it has been found that by appropriate choice of groups R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , Y and L, the relative selectivity of the compounds as inhibitors of the various cysteine cathepsin types, e.g. cathepsins B, K, L and S may be altered, e.g. to obtain inhibitors which selectively inhibit a particular cathepsin type or combination of cathepsin types.

  N-末端取代的二肽硝基化合物可作为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，例如半胱氨酸蛋白酶B、K、L和S，并可用于治疗半胱氨酸蛋白酶依赖性疾病和病况，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤（尤其是肿瘤侵袭和转移）、冠心病、动脉粥样硬化（包括动脉粥样硬化斑块破裂和不稳定性）。特定的二肽硝基化合物是公式I的化合物，或其生理上可接受和可分解酯或其盐，其中：符号的定义如上所述。特别是，通过适当选择R、R2、R3、R4、R5、X1、Y和L基团，可以改变化合物作为不同半胱氨酸蛋白酶类型的抑制剂的相对选择性，例如获得选择性抑制特定半胱氨酸蛋白酶类型或半胱氨酸蛋白酶类型组合的抑制剂。