4-(2-aminoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | 390367-50-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-(2-aminoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
• 英文别名: 3-(2-Aminoethoxy) Thalidomide；4-(2-aminoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• CAS: 390367-50-7
• 化学式: C₁₅H₁₅N₃O₅
• 分子量: 317.301
• InChiKey: AXEKUDWMPOBTMQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P280,P333+P313,P337+P313,P362+P364
• 危险性描述：
  H317,H319

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2-aminoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 5-(2-(4-(4-((2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)acetamido)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)ethyl)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  Wee1 激酶降解剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  近年来，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术作为一种有前途的药物开发策略受到了广泛关注。在此，我们报告了一系列新型 Wee1 降解剂，这些降解剂是基于 PROTAC 技术，通过不同长度和类型的接头将 AZD1775 与 CRBN 配体连接起来而设计合成的。所有降解剂都可以在 IC 50浓度下有效并完全降解 MV-4-11 细胞系中的细胞 Wee1 蛋白。初步评估确定42a是最活跃的降解剂，它具有强大的抗增殖活性并诱导 Wee1 的 CRBN 和蛋白酶体依赖性降解。此外，42a还表现出时间和浓度依赖性消耗方式，并诱导细胞周期停滞在 G0/G1 期和癌细胞凋亡。更重要的是，42a显示出可接受的体外和体内药代动力学特性，并在体内显示出快速和持续的 Wee1 降解能力。总而言之，这些发现有助于理解 PROTAC 的发展，并证明我们的 Wee1 靶向 PROTAC 策略在癌症治疗中具有潜在的新应用。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114786
• 作为产物：
  描述：

  3-aminopiperidine-2,6-dione hydrobromide 在 四乙基氟化铵水合物 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 150.75h， 生成 4-(2-aminoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  Modified DNA Aptamer That Binds the (R)-Isomer of a Thalidomide Derivative with High Enantioselectivity

  摘要：

  A thalidomide-binding aptamer was produced by systematic evolution of ligands by exponential enrichment from a library of non-natural DNA in which thymidine had been replaced with a modified deoxyuridine bearing a cationic functional group via a hydrophobic methylene linker at the C5 position. The additional functional group in the modified DNA aptamer could improve stability against nucleases and increase the binding affinity to thalidomide. The selected aptamer could recognize thalidomide enantioselectively, although a racemic thalidomide-attached gel was used for the selection. Surface plasmon resonance and fluorescence titration studies revealed that the selected modified DNA aptamer and a truncated version bound with an (R)-thalidomide derivative with high enantioselectivity, but not with the (S)-form. The modified group in the DNA aptamer is indispensable for the interaction with thalidomide, as the corresponding natural type DNA bearing the same base sequence showed no binding affinity with (R)- nor (S)-thalidomide. Computational sequence analysis suggested that the selected apatamer (108mer) could fold into a three-way junction structure; however, truncation of this aptamer (31mer) revealed that the thalidomide-binding site is a hairpin-bulge region that is a component of one of the arms of the three-way junction structure. The K-d value of the truncated 31mer aptamer for binding with the (R)-thalidomide derivative was 1.0 mu M estimated from fluorescence titration study. The aptamer that can recognize a single enantiomer of thalidomide will be useful as a biochemical tool for the analysis and study of the biological action of thalidomide enantiomers.

  DOI：

  10.1021/ja067098n

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FOGHORN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021207291A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present disclosure features compounds useful for the treatment of BAF complex-related disorders.

  本公开内容涉及用于治疗BAF复合物相关疾病的化合物。
• WEE1蛋白降解剂
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN113402520A

  公开（公告）日：2021-09-17

  本发明提供了WEE1蛋白降解剂。具体地，本发明提供了一种如式V所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体,Y‑L‑MWEE1(V)其中，MWEE1为能够与WEE1蛋白激酶结合的WEE1结合部分；Y为E3泛素连接酶配体部分；以及L为连接基团。
• [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS WITH IMPROVED SPECIFICITYFOR THE BROMODOMAIN OF BRD4<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS PRÉSENTANT UNE SPÉCIFICITÉ AMÉLIORÉE POUR LE BROMODOMAINE DE BRD4
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2019079701A1

  公开（公告）日：2019-04-25

  Disclosed are heterobifunctional compounds that effectuate selective degradation of a target protein, and which include a targeting ligand that binds a target protein and at least one other protein, a ligand that binds an E3 ubiquitin ligase or a component of E3 ubiquitin ligase, and a specificity modulating linker that links the first ligand and the second ligand. Pharmaceutical compositions containing the compounds, and methods of using and making the compounds are also disclosed.

  本文披露了一种异源双功能化合物，可以实现对目标蛋白的选择性降解。该化合物包括一个结合目标蛋白和至少另一种蛋白的靶向配体，一个结合E3泛素连接酶或E3泛素连接酶组分的配体，以及一个调节特异性的连接子，连接第一配体和第二配体。此外，还披露了含有这些化合物的药物组合物，以及使用和制备这些化合物的方法。
• Design, synthesis, and biological evaluation of BRD4 degraders
  作者：Mengyuan Ding、Yingying Shao、Danwen Sun、Suorina Meng、Yi Zang、Yubo Zhou、Jia Li、Wei Lu、Shulei Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.117134

  日期：2023.1

  Recently, although BET degraders based on PROTAC technology have achieved significant antitumor effects, the lack of selectivity for BET protein degradation has not been fully addressed. Herein, a series of small molecule BRD4 PROTACs were designed and synthesized. Most of the degraders were effective in inhibiting MM.1S and MV-4-11 cell lines, especially in MV-4-11. Among them, degrader 8b could induce the

  表观遗传蛋白是当前癌症治疗研究领域的重要靶点之一。含溴结构域 (BRD) 和额外末端结构域 (BET) 蛋白家族充当表观遗传阅读器，以调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表达。最近，虽然基于 PROTAC 技术的 BET 降解剂取得了显着的抗肿瘤效果，但 BET 蛋白降解缺乏选择性的问题尚未得到充分解决。在此，设计并合成了一系列小分子 BRD4 PROTAC。大多数降解剂可有效抑制 MM.1S 和 MV-4-11 细胞系，尤其是 MV-4-11。其中，降解剂8b能够诱导BRD4的降解，并呈现出时间和浓度依赖性的消耗方式，BRD4有明显的消耗，为有效治疗白血病和多发性骨髓瘤奠定了基础。此外，8b还可以通过诱导BRD4蛋白的降解，有效阻止MRC5细胞的活化，初步证明基于PROTAC概念的BRD4降解剂具有治疗肺纤维化的巨大潜力。综上所述，这些发现为 BRD4 降解剂作为治疗相关疾病的有效策略奠定了基础。
• Degradation of Hexokinase 2 Blocks Glycolysis and Induces GSDME-Dependent Pyroptosis to Amplify Immunogenic Cell Death for Breast Cancer Therapy
  作者：Ruoxi Sang、Renming Fan、Aohua Deng、Jiakui Gou、Ruizhuo Lin、Ting Zhao、Yongrui Hai、Junke Song、Yang Liu、Bing Qi、Guanhua Du、Maosheng Cheng、Gaofei Wei

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00118

  日期：2023.7.13

  2 (HK2) is the principal rate-limiting enzyme in the aerobic glycolysis pathway and determines the quantity of glucose entering glycolysis. However, the current HK2 inhibitors have poor activity, so we used proteolysis-targeting chimera (PROTAC) technology to design and synthesize novel HK2 degraders. Among them, C-02 has the best activity to degrade HK2 protein and inhibit breast cancer cells. It

  己糖激酶 2 (HK2) 是有氧糖酵解途径中的主要限速酶，决定进入糖酵解的葡萄糖量。然而，目前的HK2抑制剂活性较差，因此我们采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术来设计和合成新型HK2降解剂。其中C-02降解HK2蛋白、抑制乳腺癌细胞的活性最好。事实证明，C-02可以阻断糖酵解，引起线粒体损伤，然后诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡。此外，细胞焦亡诱导细胞免疫原性死亡（ICD）并激活抗肿瘤免疫，从而改善体外和体内的抗肿瘤免疫治疗。这些发现表明HK2的降解可以有效抑制乳腺癌细胞的有氧代谢，从而抑制其恶性增殖并逆转免疫抑制微环境。