N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐 | 1009119-65-6

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐
• 中文别名: 达卡他韦二盐酸盐；盐酸达卡他韦；N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐
• 英文名称: Daclatasvir Dihydrochloride
• 英文别名: methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate;dihydrochloride
• CAS: 1009119-65-6
• 化学式: C40H52Cl2N8O6
• 分子量: 811.8
• InChiKey: BVZLLUDATICXCI-JMSCDMLISA-N

物化性质

• 熔点：
  >207°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、甲醇（少许）、水（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.07
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  175
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

应用

达卡他韦二盐酸盐又叫盐酸达卡他韦，DAKLINZA。临床应用二盐酸盐形式。百时美施贵宝公司的丙肝新药盐酸达卡他韦是欧盟、日本批准的首个强效的NS5A 复制复合体抑制剂，主要联合其他药物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。此外盐酸达卡他韦治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体。

制备

步骤一、

将5.0g(12.52mmol)II-Br、0.2gKI、7.5g(27.54mmol)III-H及6.9g(50.07mmol)K2CO3置于50ml丙酮中，搅拌下加热至40-45℃反应1.0h，TLC跟踪显示原料消失。冷至室温，加入25ml水，浓缩除去丙酮。水层用25ml2-甲基四氢呋喃(Me-THF)萃取3次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，直接用于后续反应。

步骤二、

将步骤一中制备的IV(12.52mmol)，15.5g(200.3mmol)NH₄OAc及4ml乙二醇单甲醚置于50ml二氧六环中，搅拌下回流4h，TLC显示原料基本消失，减压浓缩除去二氧六环。搅拌下加入25ml水及25ml二氯甲烷，分去水层，水层用25ml×2二氯甲烷萃取，合并有机层，活性炭脱色，并过滤通过铺有一层薄硅胶的漏斗，用二氯甲烷洗涤硅胶至无产品。

滤液浓缩至干，溶于60ml乙醇，搅拌下加入30ml浓度为1.2M的HCl/EtOH溶液，50℃搅拌3h，降至室温后继续搅拌12h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥，得5.2g白色固体达卡他韦二盐酸盐(收率51％，以IV计)，纯度大于99.0％。

生物活性

Daclatasvir是一种具有口服活性的抗病毒剂，抑制HCV的NS5A区域，用于治疗慢性遗传型1和3类的HCV感染。

靶点

Target	Value
NS5A ()

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF DACLATASVIR DIHYDROCHLORIDE AND ITS INTERMEDIATES
  申请人：Optimus Drugs Pvt Ltd

  公开号：US20180258078A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride by using compound salt of formula (VIIc).

  本发明涉及一种改进的工艺，通过使用化合物盐(VIIc)的方法制备达卡他韦二盐酸盐。
• [EN] POLYMORPHIC FORMS OF METHYL((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((METHOXYCARBONYL)AMINO)-3-METHYLBUTANOYL)-2-PYRROLIDINYL)-1H-IMIDAZOL-5-YL)-4-BIPHENYLYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL)-1-PYRROLIDINYL) CARBONYL)-2-METHYLPROPYL)CARBAMATE AND SALTS THEREOF<br/>[FR] FORMES POLYMORPHES DE ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((MÉTHOXYCARBONYL)AMINO)-3-MÉTHYLBUTANOYL)-2-PYRROLIDINYL)-1H-IMIDAZOL-5-YL)-4-BIPHÉNYLYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL)-1-PYRROLIDINYL)CARBONYL)-2-MÉTHYLPROPYL)CARBAMATE DE MÉTHYLE ET SELS DE CE DERNIER
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2016102979A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  Amorphous methyl((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3- methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl) carbamate free base, amorphous methyl((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4- biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl) carbamate dihydrochloride, methods of making them, and pharmaceutical compositions containing them.

  无定形甲基((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)羰酸甲酯自由基，无定形甲基((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)羰酸甲酯二盐酸盐，制备它们的方法以及包含它们的药物组成物。
• Polymorphic forms of methyl((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate and salts thereof
  申请人：Cipla Limited

  公开号：US10300044B2

  公开（公告）日：2019-05-28

  Amorphous methyl((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl) carbamate free base, amorphous methyl((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl) carbamate dihydrochloride, methods of making them, and pharmaceutical compositions containing them.

  无定形甲基((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸游离碱、无定形甲基((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸二盐酸盐、及其制造方法，以及含有它们的药物组合物。
• Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
  申请人：Optimus Drugs Pvt Ltd

  公开号：US10392370B2

  公开（公告）日：2019-08-27

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride by using compound salt of formula (VIIc).

  本发明涉及一种使用式（VIIc）化合物盐制备达卡他韦二盐酸盐的改进工艺。
• POLYMORPHIC FORMS OF METHYL((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((METHOXYCARBONYL)AMINO)-3-METHYLBUTANOYL)-2-PYRROLIDINYL)-1H-IMIDAZOL-5-YL)-4-BIPHENYLYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL)-1-PYRROLIDINYL) CARBONYL)-2-METHYLPROPYL)CARBAMATE AND SALTS THEREOF
  申请人：Cipla Limited

  公开号：EP3237405A1

  公开（公告）日：2017-11-01