| 150399-23-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• CAS: 150399-23-8
• 化学式: C20H21N5NaO6
• 分子量: 450.4
• InChiKey: NQCIVKLHZWGIRP-ZOWNYOTGSA-N

物化性质

• 熔点：
  254-258°C (dec.)
• 溶解度：
  溶于甲醇、水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.29
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  187
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36/37/39,S53
• 危险类别码：
  R60,R68,R36/38,R61
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

肿瘤治疗药物

培美曲塞二钠是美国礼来公司研发成功的一种治疗肿瘤药物，专利保护期到2017年1月，培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢的过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标，从而抑制肿瘤的生长。
2004年2月美国食品与药品管理局(FDA)批准与顺铂联用治疗一种罕见的癌症——恶性胸膜间皮瘤，恶性胸膜间皮瘤是一种少见的肺胸膜癌症，培美曲塞二钠能够通过阻断癌细胞代谢的3种关键酶的独特机制，从而干扰癌细胞复制进一步促进肿瘤细胞凋亡。这个治疗方案是三靶点发挥协同抑制作用，优于过去使用顺铂的单靶点的治疗方案。同时，通过补充叶酸和维生素能有效地控制毒副反应，增强患者的耐受性。
2004年8月FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。
2005年12月作为美国礼来公司的专利药品培美曲塞二钠在中国上市，被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。

用法用量

恶性胸膜间皮瘤：首日500mg/m2，静滴10分钟。于30分钟后给顺铂75mg/m2，静滴2小时，每21日重复1个周期。充分补水，用药前预先给地塞米松4mg(或等效药)，一日2次，共服3日(治疗前日至治疗结束后1日);叶酸或含叶酸的多种维生素350～1000 μg，每日服(治疗前5～7日至治疗结束后21日);维生素B121 000 μg，肌注，每9周1次 (治疗前1周，再每3个周期1次，可在静滴本药当日给)。
肺小细胞肺癌：第1日单用本药500 mg/m2，静滴10分钟，每21日为1个周期。其他同恶性间皮瘤。
恶性间皮细胞瘤：第1日第8日给吉西他滨1250mg/m2，静滴30分钟，第8日联用培美曲塞二钠500mg/m2，静滴10分钟，每3周重复1次，本药应在给吉西他滨90分钟后给药。
肝功能不全时，出现3级以上非血液毒性(3级ALT升高或黏膜炎除外)者在开始下一周期时，本药和顺铂的剂量应为前一周期的75%，在2次减量后仍出现非血液毒性者应停用本药。肾功能不全时血肌酐清除率≥45 ml/分，不需调整剂量，而血肌酐清除率<45ml/分者不应用。

不良反应与注意事项

培美曲塞二钠的不良反应可见严重血栓栓塞、胸痛、水肿、心包炎;情绪改变或抑郁，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心、呕吐、便秘、食欲减退、口腔炎、咽炎、食管炎，ALT、AST、ALP和胆红素可逆性升高，呼吸困难、轻度可逆性的肾功能不全、肾衰竭、关节痛、皮疹脱发、发热感染等。注意事项：妇女用药期间应避免怀孕或停止哺乳。骨髓抑制，同用阿司匹林或其他非甾体抗炎药时皆应慎用。

生物活性

Pemetrexed (LY-231514) 是一种新型抗叶酸和抗代谢药物，作用于TS，DHFR和GARFT，无细胞试验中Ki分别为1.3 nM，7.2 nM 和65 nM。Pemetrexed 可诱导自噬和细胞凋亡。

靶点

Target	Value
TS (Cell-free assay)	1.3 nM(Ki)
DHFR (Cell-free assay)	7.2 nM(Ki)
GARFT (Cell-free assay)	65 nM(Ki)

体外研究

Pemetrexed有效抑制胸苷酸合酶(TS)，K _i 为1.3 nM, 也显著抑制其他关键叶酸酶, 包括二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT) ， K _i 分别为7.2 nM和 65 nM。Pemetrexed作用于CCRF-CEM白血病, GC3/C1结肠癌, 和HCT-8 回盲肠癌细胞，具有抗增殖活性,IC50分别为25 nM, 34 nM 和220 nM。而且, 胸甘和次黄嘌呤联用作用于以上三种细胞系，完全可逆转LY231514引起的细胞毒性。 最新研究显示Cisplatin和Pemetrexed联用作用于感染腺病毒表达SOCS-1载体的MPM细胞，通过抑制细胞增殖，侵入, 和 诱导凋亡而具有抗癌效果。

体内研究

Pemetrexed 作用于人类H460非小细胞肺癌移植瘤，推迟肿瘤生长。而且, Pemetrexed 和紫杉醇联用，更大程度推迟H460肿瘤生长，且和Vinorelbine及 Carboplatin产生添加反应。

文献信息

• PEPTIDE COMPOUND AND USE THEREOF
  申请人：Kawabe Takumi

  公开号：US20100112089A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  The present invention provides a method for the prophylaxis or treatment of cancer in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of CBP501, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mammal, wherein CBP501, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered simultaneously with or before administration of a nucleic acid damaging agent.

  本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物癌症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的CBP501、其前药或其药学上可接受的盐，其中CBP501、其前药或其药学上可接受的盐与核酸损伤剂同时或在其之前施用。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PEMETREXED AND LYSIN SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE PÉMÉTREXED ET DU SEL DE LYSINE DE CELUI-CI
  申请人：BERLIN CHEMIE AG

  公开号：WO2014024164A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention refers to a process for the synthesis of pemetrexed and salts thereof, in particular to a lysine salt thereof, to said salt as such and to pharmaceutical compositions that comprise the same. Furthermore, the present disclosure also relates to a crystalline form of the synthesis intermediate pemetrexed diethyl ether and a crystalline form of the pemetrexed lysine salt.

  本发明涉及一种合成培美曲塞及其盐的方法，特别是其赖氨酸盐，以及包含该盐的药物组合物。此外，本公开还涉及合成中间体培美曲塞二乙醚的结晶形式和培美曲塞赖氨酸盐的结晶形式。
• EMULSION-TYPE EXTERNAL PREPARATION, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF
  申请人：Tanoue Yasuhisa

  公开号：US20100256238A1

  公开（公告）日：2010-10-07

  Disclosed are: an emulsion-type external preparation in which the precipitation of crystals of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt of a carboxylic acid-type pharmaceutical active ingredient compound or a hydrate of the salt cab be prevented effectively, which is mildly irritative, and in which the decrease in the content of the active ingredient can be prevented; and a method for producing the emulsion-type external preparation. Specifically disclosed are: an emulsion-type external preparation produced by mixing an emulsion and a treated acidic water-soluble polymer solution, wherein the emulsion is produced by emulsifying the following components (a) and (b): (a) an aqueous phase comprising a pharmaceutical active ingredient compound having a carboxylate group and taking the form of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt and an aqueous solvent; and (b) an oily phase comprising at least one oily component selected from the group consisting of a fatty acid ester, hydrocarbon, an animal or plant oil, a hydrogenated oil thereof and a natural wax, and wherein the treated acidic water-soluble polymer solution is prepared by treating the whole or a part of an acidic water-soluble polymer with a basic substance in an aqueous solvent; and a method for producing the emulsion-type external preparation. Also specifically disclosed are: an emulsion-type external preparation produced by mixing an emulsified composition comprising a pharmaceutical active ingredient compound having a carboxylate group and taking the form of an alkali metal salt or an alkali earth metal salt with a solution comprising an acidic water-soluble polymer treated with a basic substance; and a method for producing the emulsion-tube external preparation.

  本发明涉及一种乳液型外用制剂，能够有效地防止羧酸类药物活性成分化合物的碱金属盐或碱土金属盐或其水合物晶体的沉淀，具有轻微的刺激性，并且可以防止药物活性成分含量的减少；以及一种制备乳液型外用制剂的方法。具体而言，本发明揭示了一种由乳化剂和处理过的酸性水溶性聚合物溶液混合制成的乳液型外用制剂，其中乳化剂是由以下组分（a）和（b）乳化制成的：（a）包含具有羧酸基并呈碱金属盐或碱土金属盐形式的药物活性成分化合物和水溶剂的水相；以及（b）包含至少一种从脂肪酸酯，烃，动植物油，其氢化物和天然蜡组成的油相。处理过的酸性水溶性聚合物溶液是通过在水溶剂中用碱性物质处理整个或部分酸性水溶性聚合物制备的。本发明还具体揭示了一种由具有羧酸基并呈碱金属盐或碱土金属盐形式的药物活性成分化合物的乳化组合物和经碱性物质处理的酸性水溶性聚合物溶液混合制成的乳液型外用制剂，以及制备乳液型外用制剂的方法。
• [EN] A NEW CRYSTALLINE FORM OF PEMETREXED DISODIUM<br/>[FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE DU PEMETREXED DISODIQUE
  申请人：AZAD PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AG

  公开号：WO2011064256A1

  公开（公告）日：2011-06-03

  The present invention relates to a new polymorphic or crystalline form of Pemetrexed Disodium, processes for its preparation and its use, in particular for the preparation of medicaments.

  本发明涉及一种Pemetrexed Disodium的新多形或晶体形式，其制备过程及其用途，特别是用于制备药物。
• [EN] ALBUMIN NANOPARTICLES, THE MAKING METHOD, AND USES THEREOF<br/>[FR] NANOPARTICULES D'ALBUMINE, PROCÉDÉS DE PRODUCTION, ET APPAREILS ASSOCIÉS
  申请人：NOVAGENESIS THERAPEUTIX HK LTD

  公开号：WO2020151733A1

  公开（公告）日：2020-07-30

  An albumin nanoparticle comprises a core consisting of at least one diester derivative of β-lapachone and a shell consisting of at least one albumin. Further, a preparation method and use thereof. The albumin nanoparticle has a significantly longer in vivo half-life, markedly reduced toxicity and side effects, and an observably widened therapeutic window, and thus can treat cancer associated with KRAS mutations.

  一种白蛋白纳米粒子，包括至少一种β-拉帕克酮二酯衍生物构成的核心和至少一种白蛋白构成的外壳。此外，还涉及一种制备方法和使用方法。该白蛋白纳米粒子具有明显更长的体内半衰期、显著降低的毒性和副作用，以及明显扩大的治疗窗口，因此可用于治疗与KRAS突变相关的癌症。