N⁴-isopropyl-N²-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2,4-diamine | 1612171-76-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机1,3-偶极化合物 - 烯丙基型1,3-偶极有机化合物
• 英文名称: N⁴-isopropyl-N²-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2,4-diamine
• 英文别名: N4-Isopropyl-N2-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2,4-diamine；2-N-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitro-4-N-propan-2-ylpyridine-2,4-diamine
• CAS: 1612171-76-2
• 化学式: C₁₈H₂₅N₇O₃
• 分子量: 387.442
• InChiKey: JEJWWIFLJIFMQL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-isopropyl-N²-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2,4-diamine 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 19.33h， 生成 (2-dimethylaminomethyl-1-isopropyl-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-6-yl)-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amine formate
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS
  [FR] COMPOSÉS AMINOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE MUTANTS D'EGFR CONTENANT T790M

  摘要：

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。

  公开号：

  WO2014081718A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-硝基吡啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N⁴-isopropyl-N²-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  发现选择性和非共价基于二氨基嘧啶的表皮生长因子受体包含T790M抗性突变的抑制剂。

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域内的激活突变，通常是L858R或外显子19内的缺失，增加了EGFR驱动的细胞增殖和存活，并与非小细胞肺癌患者对EGFR抑制剂埃洛替尼和吉非替尼的令人印象深刻的反应相关。大约60％的对这些药物的耐药性是由EGFR激酶结构域内的单个次级突变驱动的，特别是用蛋氨酸（T790M）替代了网守残基苏氨酸790。由于与抑制野生型EGFR（wtEGFR）有关的剂量限制性毒性，我们寻求了对T790M EGFR突变体具有抑制作用的抑制剂，其选择性优于wtEGFR。我们描述了来自Jak2 / Tyk2抑制剂的HTS命中进化为选择性EGFR抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm501578n

文献信息

• Discovery of Selective and Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Containing the T790M Resistance Mutation
  作者：Emily J. Hanan、Charles Eigenbrot、Marian C. Bryan、Daniel J. Burdick、Bryan K. Chan、Yuan Chen、Jennafer Dotson、Robert A. Heald、Philip S. Jackson、Hank La、Michael D. Lainchbury、Shiva Malek、Hans E. Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen M. Seward、Steve Sideris、Christine Tam、Shumei Wang、Siew Kuen Yeap、Ivana Yen、Jianping Yin、Christine Yu、Inna Zilberleyb、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/jm501578n

  日期：2014.12.11

  we sought inhibitors of T790M-containing EGFR mutants with selectivity over wtEGFR. We describe the evolution of HTS hits derived from Jak2/Tyk2 inhibitors into selective EGFR inhibitors. X-ray crystal structures revealed two distinct binding modes and enabled the design of a selective series of novel diaminopyrimidine-based inhibitors with good potency against T790M-containing mutants of EGFR, high

  表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域内的激活突变，通常是L858R或外显子19内的缺失，增加了EGFR驱动的细胞增殖和存活，并与非小细胞肺癌患者对EGFR抑制剂埃洛替尼和吉非替尼的令人印象深刻的反应相关。大约60％的对这些药物的耐药性是由EGFR激酶结构域内的单个次级突变驱动的，特别是用蛋氨酸（T790M）替代了网守残基苏氨酸790。由于与抑制野生型EGFR（wtEGFR）有关的剂量限制性毒性，我们寻求了对T790M EGFR突变体具有抑制作用的抑制剂，其选择性优于wtEGFR。我们描述了来自Jak2 / Tyk2抑制剂的HTS命中进化为选择性EGFR抑制剂。
• AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS
  申请人：Bryan Marian C.

  公开号：US20160016948A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  This invention relates to novel compounds which are inhibitors of T790M containing EGFR mutants, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the prevention or treatment of cancer.

  本发明涉及一种新型化合物，它们是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，包括含有它们的制药组合物、它们的制备过程以及它们在预防或治疗癌症的治疗中的使用。
• [EN] EGFR PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MOLÉCULES CHIMÉRIQUES CIBLANT LA PROTÉOLYSE DE L'EGFR ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2018119441A9

  公开（公告）日：2019-10-10
• EGFR PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180193470A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of receptor tyrosine kinase (RTK) proteins. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand which binds to an E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effectuate ubiquitination, and therefore, degradation (and inhibition) of the target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.
• US9890152B2
  申请人：——

  公开号：US9890152B2

  公开（公告）日：2018-02-13