4-[(2S)-4-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(1-丙炔-1-基)-1-哌嗪基]-Α,Α-双(三氟甲基)-苯甲醇 | 1361224-53-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4-[(2S)-4-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(1-丙炔-1-基)-1-哌嗪基]-Α,Α-双(三氟甲基)-苯甲醇
• 英文名称: 2-(4-((2S)-4-((6-amino-3-pyridinyl)sulfonyl)-2-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinyl)phenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
• 英文别名: 2-{4-[(2s)-4-[(6-Aminopyridin-3-Yl)sulfonyl]-2-(Prop-1-Yn-1-Yl)piperazin-1-Yl]phenyl}-1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-Ol；2-[4-[(2S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)sulfonyl-2-prop-1-ynylpiperazin-1-yl]phenyl]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
• CAS: 1361224-53-4
• 化学式: C₂₁H₂₀F₆N₄O₃S
• 分子量: 522.471
• InChiKey: SIFKNECWLVONIH-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  648.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:100.0(最大浓度 mg/mL);191.4(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AMG-3969 是有效的葡萄糖激酶-葡糖激酶调节蛋白 (GK-GKRP) 相互作用的干扰物，其 IC50 值为 4 nM。

靶点

• IC50: 4 nM (GK-GKRP)

体外研究

AMG-3969 在细胞中的活性较强，EC50 为 0.202 μM，IC50 为 4 nM。它能有效地逆转 GKRP 对 GK 活性的抑制作用，并促进 GK 蛋白的定位（在孤立的肝细胞中进行体外研究）。

体内研究

AMG-3969 在大鼠中的药代动力学 (PK) 属性良好（75%），并在剂量依赖性地显著降低糖尿病 db/db 小鼠的血糖水平。100 mg/kg 的 AMG-3969 在 8 小时后显示出明显的降糖效果，减少了 56% 的血糖浓度。AMG-3969 在三种糖尿病模型（高脂饮食诱导肥胖、ob/ob 和 db/db 小鼠）中表现出剂量依赖的疗效；然而，在正常血糖 C57BL/6 (B6) 小鼠中的降糖效果不显著。此外，AMG-3969 有效地促进了碳水化合物的代谢，并且在单次给药后的第二天和第三天观察到葡萄糖氧化的持续变化，表现为呼吸交换率的增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(2S)-4-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(1-丙炔-1-基)-1-哌嗪基]-Α,Α-双(三氟甲基)-苯甲醇 在 喹啉 、 氢气 、 palladium(II) hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以75 mg的产率得到2-(4-((2S)-4-((6-amino-3-pyridinyl)sulfonyl)-2-((1Z)-1-propen-1-yl)-1-piperazinyl)phenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
  参考文献：
  名称：

  [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN
  [FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE

  摘要：

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

  公开号：

  WO2013123444A1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl (2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)(2-oxo-3-pentyn-1-yl)carbamate 在 ammonium hydroxide 、 三氟甲磺酸 、 chloro(2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl]palladium(II) 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium t-butanolate 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.51h， 生成 4-[(2S)-4-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(1-丙炔-1-基)-1-哌嗪基]-Α,Α-双(三氟甲基)-苯甲醇
  参考文献：
  名称：

  葡萄糖激酶-葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的小分子干扰物：2.利用基于结构的药物设计来鉴定具有改善的药代动力学特征的类似物

  摘要：

  在以前的报告中，我们描述了GK-GKRP相互作用的新型小分子干扰物的发现和优化，最终发现了1（AMG-1694）。尽管该类似物具有出色的体外效能，并且在初始概念验证实验中是有用的工具化合物，但高代谢率限制了其发展。在代谢物鉴定和基于结构的设计相结合的指导下，我们成功地发现了一种有效且代谢稳定的GK-GKRP干扰物（27，AMG-3969）。当管理到db / db时 在小鼠中，该化合物表现出强大的药效学反应（GK易位）以及进食血糖水平的统计学显着剂量依赖性降低。

  DOI：

  10.1021/jm4016747

文献信息

• [EN] SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SULFONYLPIPÉRAZINE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012027261A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的化合物I式，或其药用盐，此外，本发明涉及使用这些化合物或其药用盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药用盐的药物组合物。
• Antidiabetic effects of glucokinase regulatory protein small-molecule disruptors
  作者：David J. Lloyd、David J. St Jean、Robert J. M. Kurzeja、Robert C. Wahl、Klaus Michelsen、Rod Cupples、Michelle Chen、John Wu、Glenn Sivits、Joan Helmering、Renée Komorowski、Kate S. Ashton、Lewis D. Pennington、Christopher Fotsch、Mukta Vazir、Kui Chen、Samer Chmait、Jiandong Zhang、Longbin Liu、Mark H. Norman、Kristin L. Andrews、Michael D. Bartberger、Gwyneth Van、Elizabeth J. Galbreath、Steven L. Vonderfecht、Minghan Wang、Steven R. Jordan、Murielle M. Véniant、Clarence Hale

  DOI：10.1038/nature12724

  日期：2013.12

  Two small-molecule disruptors of the glucokinase–glucokinase-regulatory-protein complex, AMG-1694 and AMG-3969, are identified that decrease blood glucose levels in various models of hyperglycaemic rodents. Glucokinase (GK) is involved in the regulation of glucose homeostasis and is an important target for drug discovery against diabetes, but some current GK activators are associated with an increased risk for hypoglycaemia in the clinic. This paper presents an alternative therapeutic point of intervention, focused on the liver-specific GK regulatory protein (GKRP) that binds and inhibits GK in the nucleus. David Lloyd et al. report on a small molecule, AMG-1694, that specifically disrupts the GK–GKRP complex and reduces blood glucose in hyperglycaemic rodent models. Importantly AMG-1694 has no effect in normoglycaemic animals. Disruption of the GK–GKRP complex offers a liver-specific approach of upregulating GK activity in type II diabetes while reducing the risk of hypoglycaemia. Glucose homeostasis is a vital and complex process, and its disruption can cause hyperglycaemia and type II diabetes mellitus1. Glucokinase (GK), a key enzyme that regulates glucose homeostasis, converts glucose to glucose-6-phosphate2,3 in pancreatic β-cells, liver hepatocytes, specific hypothalamic neurons, and gut enterocytes4. In hepatocytes, GK regulates glucose uptake and glycogen synthesis, suppresses glucose production3,5, and is subject to the endogenous inhibitor GK regulatory protein (GKRP)6,7,8. During fasting, GKRP binds, inactivates and sequesters GK in the nucleus, which removes GK from the gluconeogenic process and prevents a futile cycle of glucose phosphorylation. Compounds that directly hyperactivate GK (GK activators) lower blood glucose levels and are being evaluated clinically as potential therapeutics for the treatment of type II diabetes mellitus1,9,10. However, initial reports indicate that an increased risk of hypoglycaemia is associated with some GK activators11. To mitigate the risk of hypoglycaemia, we sought to increase GK activity by blocking GKRP. Here we describe the identification of two potent small-molecule GK–GKRP disruptors (AMG-1694 and AMG-3969) that normalized blood glucose levels in several rodent models of diabetes. These compounds potently reversed the inhibitory effect of GKRP on GK activity and promoted GK translocation both in vitro (isolated hepatocytes) and in vivo (liver). A co-crystal structure of full-length human GKRP in complex with AMG-1694 revealed a previously unknown binding pocket in GKRP distinct from that of the phosphofructose-binding site. Furthermore, with AMG-1694 and AMG-3969 (but not GK activators), blood glucose lowering was restricted to diabetic and not normoglycaemic animals. These findings exploit a new cellular mechanism for lowering blood glucose levels with reduced potential for hypoglycaemic risk in patients with type II diabetes mellitus.

  两种小分子破坏剂AMG-1694和AMG-3969能够破坏葡糖激酶-葡糖激酶调节蛋白复合体，降低高血糖啮齿动物模型的血糖水平。葡糖激酶（GK）参与调节血糖内平衡，是针对糖尿病发现药物的重要靶点，但是一些现有的GK活化剂会导致临床患者发生低血糖的风险上升。在这篇文章中我们介绍了一个新的治疗干预点，专注于与GK在细胞核中结合并抑制GK、具有肝脏特异性的葡糖激酶调节蛋白（GKRP）。大卫·劳埃德等人报告了一个可特异性破坏GK-GKRP复合体，在啮齿类高血糖模型中降低血糖的小分子AMG-1694。重要的是，AMG-1694对血糖正常的动物没有作用。破坏GK-GKRP复合体提供了只针对肝脏上调II型糖尿病患者的GK活性的方法，同时降低了低血糖的风险。血糖内平衡是一个非常重要的、复杂的过程，其受到破坏会导致高血糖和II型糖尿病。葡糖激酶是调节血糖内平衡的一个关键酶，在胰腺β-细胞、肝脏肝细胞、特定下丘脑神经元和肠道上皮细胞中将葡萄糖转化成6-磷酸葡糖。在肝脏肝细胞中，GK调节葡萄糖摄取和糖原合成，抑制葡萄糖生成，受到内源性抑制剂GK调节蛋白的抑制。空腹期间，GK调节蛋白结合GK、使GK失活并将GK裹入细胞核，GK因此不参与糖异生过程，不会出现葡萄糖磷酸化的无效循环。直接超活化GK（GK活化剂）的化合物可降低血糖水平，作为可能的治疗I型糖尿病的药物正在接受临床评估。但是最初的报告表明，一些GK活化剂在使用时会增加低血糖的风险。为了降低低血糖发生的风险，我们试图通过抑制GK调节蛋白增加GK活性。本文介绍了两种破坏GK-GKRP复合体的小分子AMG-1694和AMG-3969，它们使糖尿病啮齿类动物模型的血糖水平恢复正常。这两种化合物都能逆转GK调节蛋白对GK活性的抑制效应，促进GK定位转移，不论是在体外分离出的肝细胞中还是在体内的肝脏组织中。AMG-1694与全长人类GK调节蛋白形成的复合体的共晶体结构显示，GK调节蛋白存在一个不同于磷酸果糖结合位点的未知结合口袋。此外，使用AMG-1694和AMG-3969（而非GK活化剂）降低血糖仅对糖尿病模型动物有效，而不会影响正常动物的血糖水平。本研究利用一种新的细胞机制降低II型糖尿病患者的血糖水平，发生低血糖的风险较低。
• Nonracemic Synthesis of GK–GKRP Disruptor AMG-3969
  作者：Matthew P. Bourbeau、Kate S. Ashton、Jie Yan、David J. St. Jean

  DOI：10.1021/jo500336e

  日期：2014.4.18

  A nonracemic synthesis of the glucokinase–glucokinase regulatory protein disruptor AMG-3969 (5) is reported. Key features of the synthetic approach are an asymmetric synthesis of the 2-alkynyl piperazine core via a base-promoted isomerization and a revised approach to the synthesis of the aminopyridinesulfonamide with an improved safety profile.

  据报道，非外消旋合成了葡萄糖激酶-葡萄糖激酶调节蛋白破坏剂AMG-3969（5）。该合成方法的关键特征是通过碱促进的异构化反应不对称合成2-炔基哌嗪核心，以及一种改进的合成方法，该方法合成了具有改进的安全性的氨基吡啶磺酰胺。
• COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Ashton Kate

  公开号：US20120225854A1

  公开（公告）日：2012-09-06

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及公式I的化合物或其药学上可接受的盐，其与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗2型糖尿病以及其他与葡萄糖激酶调节蛋白有关的疾病和/或病况的方法。
• SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：EP2609081A1

  公开（公告）日：2013-07-03