4-[二(2-氯乙基)氨基]苯甲酸 | 1141-37-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[二(2-氯乙基)氨基]苯甲酸
• 中文别名: 4-N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酸
• 英文名称: 4-{bis(2-chloroethyl)amino}benzoic acid
• 英文别名: benzoic acid nitrogen mustard；benzoic acid mustard；4-[N,N-bis(2-chloroethyl)amino]benzoic acid；4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoic acid
• CAS: 1141-37-3
• 化学式: C₁₁H₁₃Cl₂NO₂
• 分子量: 262.136
• InChiKey: PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.3099 (rough estimate)
• 稳定性/保质期：
  1. 该物质有毒且可燃，燃烧时会产生有毒的氮氧化物和氯化物烟雾。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2922499990
• 储存条件：
  库房应保持通风、低温和干燥，并与食品原料分开存放。

制备方法与用途

类别：有毒物品
毒性分级：高毒
急性毒性：腹腔-大鼠 LD50: 96 毫克/公斤；腹腔-小鼠 LD50: 87 毫克/公斤
可燃性危险特性：可燃，燃烧会产生有毒的氮氧化物和氯化物烟雾
储运特性：库房需通风、低温且干燥，并与食品原料分开存放
灭火剂：干粉、泡沫、沙土、二氧化碳、雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[二(2-氯乙基)氨基]苯甲酸 在 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 苯 为溶剂， 反应 5.83h， 生成 (4-{[4-({4-[(4-{4-[Bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-benzoylamino}-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-amino]-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl}-amino)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl]-amino}-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Structure-activity relationship of a series of C-terminus modified aminoalkyl, diaminoalkyl- and anilino-containing analogues of the benzoic acid mustard distamycin derivative tallimustine: Synthesis, DNA binding and cytotoxicity studies

  摘要：

  As part of our investigations into the design of more cytotoxic analogues of the experimental anticancer drug tallimustine, 1, C-terminus modified aminoalkyl-, 2a-c, diaminoalkyl-, 3, and anilino-containing, 4, derivatives have been synthesized. Compounds 2a-c differ by 2, 3, or 4 methylene units in the C-terminus, respectively. Results from an ethidium displacement study on poly(dA-dT), poly(dG-dC), calf thymus DNA and T4 coliphage DNA showed that compounds 2-4 interact in the minor groove of the polynucleotides with a preference for poly(dA-dT) over poly(dG-dC). Compound 4 bound more weakly to the DNAs than 2a-c and 3. Using a CD dilution assay compounds 2a-c and 3 were demonstrated to bind irreversibly to calf thymus DNA. The sequence selectivity by which compounds 2-4 alkylate DNA was demonstrated using a Tag polymerase stop assay. All the compounds alkylated preferentially at the 3'-purine residue in a 5'-TTTTGPu-3' sequence (Pu = A or G). This observed sequence specificity is similar to that of tallimustine and a related compound 5. At an equimolar concentration the aminoalkyl compounds 2a-c (2b > 2a > 2c), and diaminoalkyl compound 3 were more efficient at alkylating these sequences than the anilino compound 4. Following a one hour exposure of human chronic myeloid leukemia K562 cells, compounds 2b and 3 have lower IC50 values (1.64 mu M and 3.03 mu M, respectively) than tallimustine (5 mu M) and similar Values to a related compound 5 (2.2 mu M). The order of cytotoxicity for all the compounds is 2b > 5 > 3 > 2a > 1 > 2c = 4. These results indicate that the cytotoxicities of these compounds are related to their relative ability to alkylate the consensus DNA binding sequence. (C) 1997 Elsevier Science Ltd.

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(97)00096-5
• 作为产物：
  描述：

  N,N-二羟乙基苯胺 在 potassium permanganate 、 三氯氧磷 作用下， 生成 4-[二(2-氯乙基)氨基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  苯甲酸氮芥菜稀土金属配合物的合成，表征及抗肿瘤活性

  摘要：

  合成了苯甲酸氮芥末及其稀土金属配合物，并通过元素分析，红外，电子光谱和EPR对其进行了表征。合成的复合物与Ct-DNA的相互作用进行了研究，并通过荧光滴定以嵌入和烷基化的混合方式进行了综述。还在K 562和Vero细胞系中评估了它们的生物学活性，表明复合物具有显着的抑制作用。但是，与苯甲酸氮芥末相比，没有协同作用而不是拮抗作用。彗星试验还探讨了通过细胞凋亡的可能机制。

  DOI：

  10.1007/s00044-012-0286-5

文献信息

• Improving the Potency of Cancer Immunotherapy by Dual Targeting of IDO1 and DNA
  作者：Kun Fang、Guoqiang Dong、Hongyu Wang、Shipeng He、Shanchao Wu、Wei Wang、Chunquan Sheng

  DOI：10.1002/cmdc.201700666

  日期：2018.1.8

  Herein we report the first exploration of a dual‐targeting drug design strategy to improve the efficacy of small‐molecule cancer immunotherapy. New hybrids of indoleamine 2,3‐dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors and DNA alkylating nitrogen mustards that respectively target IDO1 and DNA were rationally designed. As the first‐in‐class examples of such molecules, they were found to exhibit significantly enhanced

  在此，我们报告了首次探索双重靶向药物设计策略以提高小分子癌症免疫疗法的功效。合理设计了吲哚胺2，3-二加氧酶1（IDO1）抑制剂和分别将IDO1和DNA分别靶向氮芥的DNA烷基化杂种。作为此类分子的首例，它们在体外和体内均显示出显着增强的抗癌活性，且毒性低。这项概念验证研究为开发新型有效的免疫疗法治疗癌症迈出了关键的一步。
• 一种具有抗肿瘤性能的苦参碱衍生物
  申请人：天津市医药科学研究所

  公开号：CN105254631B

  公开（公告）日：2018-04-17

  一种苦参碱衍生物，本发明提供了一种高活性，低毒性的，具有良好抗肿瘤性能的苦参碱衍生物，及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
• Discovery of N-(2-Aminophenyl)-4-(bis(2-chloroethyl)amino)Benzamide as a Potent Histone Deacetylase Inhibitor
  作者：Lihui Zhang、Xiaoyang Li、Yiming Chen、Minghui Wan、Qixiao Jiang、Li Zhang、C. James Chou、Weiguo Song、Lei Zhang

  DOI：10.3389/fphar.2019.00957

  日期：——

  Inhibition of histone deacetylases (HDACs) has been an important emerging therapy for the treatment of multiple cancers. However, the application of HDAC inhibitors is restricted by the limited potency against solid tumors. In order to discover novel HDAC inhibitors with potent antitumor activities, nitrogen mustard group was introduced to the structure of CI994. The derived molecule N-(2-aminophe

  组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的抑制已成为治疗多种癌症的重要新兴疗法。然而，HDAC抑制剂的应用因对抗实体瘤的效力有限而受到限制。为了发现具有有效抗肿瘤活性的新型HDAC抑制剂，在CI994的结构中引入了氮芥基团。衍生分子 N-(2-氨基苯基)-4-(双(2-氯乙基)氨基)苯甲酰胺 (NA) 对 HDAC1、HDAC2、和HDAC3，分别。在抗增殖测定中，NA 对 A2780 和 HepG2 细胞生长的抑制作用分别比辛二酰苯胺异羟肟酸 (SAHA)（27.3 和 19.5 μM）高 10.3 倍（2.66 μM）和 11.3 倍（1.73 μM）。进一步基于 HepG2 细胞的细胞周期和细胞凋亡研究表明，诱导 G2/M 期停滞和细胞凋亡有助于 NA 的抗肿瘤作用。建议NA可以作为先导化合物来开发用于治疗实体瘤的双功能HDAC抑制剂。
• Discovery of N-(2-Amino-4-Fluorophenyl)-4-[bis-(2-Chloroethyl)-Amino]-Benzamide as a Potent HDAC3 Inhibitor
  作者：Yiming Chen、Jinhong Feng、Yajie Hu、Xuejian Wang、Weiguo Song、Lei Zhang

  DOI：10.3389/fonc.2020.592385

  日期：——

  In discovery of HDAC inhibitors with improved activity and selectivity, fluorine substitution was performed on our previously derived lead compound. The synthesized molecules N-(2-amino-4-fluorophenyl)-4-[bis-(2-chloroethyl)-amino]-benzamide (FNA) exhibited class I (HDAC1, 2, and 3) selectivity in the in vitro enzymatic assay and especially potent against HDAC3 activity (IC50: 95.48 nM). The results

  在发现具有改进的活性和选择性的HDAC抑制剂后，对我们先前衍生的铅化合物进行了氟取代。合成分子N-（2-氨基-4-氟苯基）-4- [bis-（2-氯乙基）-氨基]-苯甲酰胺（FNA）在I类（HDAC1、2和3）中具有选择性 体外酶促测定，尤其对HDAC3活性有效（IC 50：95.48 nM）。结果体外抗增殖试验表明，与SAHA（17.25μM）相比，FNA对HepG2细胞表现出实体瘤细胞抑制活性，IC 50值为1.30μM。而且，体内异种移植模型研究表明，与SAHA（TGI为48.13％）相比，FNA可以抑制肿瘤生长，其中TGI为48.89％。进一步的基于HepG2细胞的凋亡和细胞周期研究表明，促进凋亡和G2 / M期阻滞有助于FNA的抗肿瘤活性。此外，药物联合结果显示0.5μMFNA可以提高紫杉醇和喜树碱的抗癌活性。本研究揭示了FNA作为高效先导化合物用于进一步发现同工型选择性HDAC抑制剂的潜力。
• Novel diosgenin–amino acid–benzoic acid mustard trihybrids exert antitumor effects via cell cycle arrest and apoptosis
  作者：Wenbao Wang、Chuan Li、Zhe Chen、Jinling Zhang、Liwei Ma、Yanzhao Tian、Yukun Ma、Lina Guo、Xiaoli Wang、Jin Ye、Xiaobo Wang

  DOI：10.1016/j.jsbmb.2021.106038

  日期：2022.2

  mitochondrial depolarization, and promote reactive oxygen species generation in T24 cells. Further studies on antitumor mechanism demonstrated that 12e triggered the intrinsic (mitochondrial) and extrinsic (death receptor) apoptotic pathways. More importantly, 12e could inhibit T24 cell proliferation in an in vivo zebrafish xenograft model. Therefore, 12e, as a novel trihybrid with potent cytotoxicity, might

  在发现新的强效抗肿瘤药物的过程中，设计并合成了两个系列的新型薯蓣皂苷元-氨基酸-苯甲酸芥三杂化物（7a - 7g和12a - 12g ）。使用 CCK-8 测定法针对五种人类肿瘤细胞系和一种正常细胞系测试了抗增殖活性。在三杂交体中，12e是最有希望的化合物，其抑制T24细胞的IC 50值为6.96 μM，比其母体薯蓣皂苷元（IC 50 = 32.33 μM）更强。此外，12e对正常 GES-1 细胞系的细胞毒性较弱（IC 50 = 213.74 μM）。此外，12e可引起 G2/M 细胞周期停滞，增加细胞凋亡百分比，诱导线粒体去极化，并促进 T24 细胞中活性氧的产生。对抗肿瘤机制的进一步研究表明，12e触发了内在（线粒体）和外在（死亡受体）凋亡途径。更重要的是，12e可以抑制斑马鱼体内异种移植模型中的 T24 细胞增殖。因此，12e作为一种具有强细胞毒性的新型三杂交体，可能被用作抗肿瘤药物的有前途的骨架，值得进一步优化。

表征谱图