Methyl 4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylate | 2201816-82-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: Methyl 4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylate
• 英文别名: 6-Quinoxalinecarboxylic acid, 4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dimethyl-2-oxo-, methyl ester；methyl 4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-3H-quinoxaline-6-carboxylate
• CAS: 2201816-82-0
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O₃
• 分子量: 274.32
• InChiKey: LONFPHNQMVQLBN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Methyl 4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylate 在 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以95%的产率得到4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  基于结构优化的一系列含苯胺或二氢吲哚基团的选择性BET抑制剂

  摘要：

  最近，发现了几种激酶抑制剂也抑制了溴结构域，为发现溴结构域抑制剂提供了新的策略。沿着这条路线，从PLK1-BRD4双重抑制剂BI-2536开始，我们发现了一系列新的二氢喹喔啉-2（1 H）-一类，其中苯胺和二氢吲哚WPF粘合剂作为选择性BRD4抑制剂。与BI-2536相比，它们显示出更好的BRD4-BD1效力和可忽略的PLK1激酶活性。此外，含吲哚啉基的二氢喹喔啉-2（1 H）-酮在基于分子和细胞的测定中显示出深远的活性。在整个研究中，化合物9，28和37在0.2和1μM的浓度下均显示出对c-Myc或PD-L1蛋白表达和mRNA转录的显着抑制活性。发现化合物9具有结合亲和力，体外代谢稳定性和体内药代动力学性质的最佳平衡。因此，它被选择用于体内药理研究。通过使用MM.1S细胞衍生的异种移植模型，我们证实了化合物9与II期研究药物I-BET762表现出相似的体内肿瘤抑制作用，该药物与新型WPF

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.02.070
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3-(cyclopropylamino)-4-nitrobenzoate 在 铁粉 、 sodium hydride 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 Methyl 4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于结构的一系列有效和选择性Bromodomain和末端蛋白抑制剂的发现和开发。

  摘要：

  BRD4最近已成为有前途的药物靶标。因此，鉴定具有独特性质的新型抑制剂可以丰富其在抗癌治疗中的应用。在具有五元环连接基序的命中化合物4的共晶体结构的指导下，我们快速鉴定了先导化合物7，该化合物在口服MM.1S异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤作用。受其高效能和有趣的支架的鼓舞，我们进行了进一步的前导优化，以生成具有（1,2,4-triazol-5-yl）-3,4-的新型有效的bromodomain和末端外（BET）抑制剂系列。二氢喹喔啉-2（1 H）-一个结构。其中，化合物19被发现具有活性，稳定性和抗肿瘤功效的最佳平衡。确认其低脑部穿透力后，我们进行了全面的临床前研究，包括多物种药代动力学概况，广泛的细胞机制研究，hERG分析和体内抗肿瘤生长作用测试，我们发现化合物19是潜在的BET蛋白药物候选者用于治疗癌症。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01094

文献信息

• DIHYDROQUINOXALINE BROMODOMAIN RECOGNITION PROTEIN INHIBITOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACDEMY OF SCIENCES

  公开号：US20200031802A1

  公开（公告）日：2020-01-30

  The present invention relates to dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof. The inhibitor of the present invention is compound represented by general formula (I), or stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate and crystal form thereof. The definition of each substituent is as described in the description and claims. The compound represented by general formula (I) of the present invention may inhibit bromodomain recognition protein and may be used for preparing medicament which regulates the apparent state of cells and treats series of diseases and symptoms which are mediated by the bromodomain recognition protein.

  本发明涉及二氢喹喔啉溴结构域识别蛋白抑制剂，其制备方法及用途。本发明的抑制剂是由通式（I）表示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、水合物和晶型形式。每个取代基的定义如描述和索赔中所述。本发明的通式（I）表示的化合物可能抑制结构域识别蛋白，并可用于制备调节细胞表观状态并治疗由结构域识别蛋白介导的一系列疾病和症状的药物。
• Dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US11078188B2

  公开（公告）日：2021-08-03

  The present invention relates to dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof. The inhibitor of the present invention is compound represented by general formula (I), or stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate and crystal form thereof. The definition of each substituent is as described in the description and claims. The compound represented by general formula (I) of the present invention may inhibit bromodomain recognition protein and may be used for preparing medicament which regulates the apparent state of cells and treats series of diseases and symptoms which are mediated by the bromodomain recognition protein.

  本发明涉及二氢喹喔啉溴域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途。本发明的抑制剂是通式(I)代表的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、原药、溶液、水合物和晶体形式。各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明通式（I）代表的化合物可抑制溴域识别蛋白，可用于制备调节细胞表观状态和治疗由溴域识别蛋白介导的一系列疾病和症状的药物。