N-(5-(2-bromoacetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide | 1282893-36-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: N-(5-(2-bromoacetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
• 英文别名: N-[5-(2-bromoacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide
• CAS: 1282893-36-0
• 化学式: C₁₁H₁₅BrN₂O₂S
• 分子量: 319.222
• InChiKey: HJOVDLCSSRFLOD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  87.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(5-(2-bromoacetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide 在 sodium azide 、 溴 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 N-(5-(2-bromo-2-(4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
  参考文献：
  名称：

  Click-based synthesis of triazolobithiazole ΔF508-CFTR correctors for cystic fibrosis

  摘要：

  Copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) chemistry is reported for the construction of previously unknown 5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4,5'-bithiazoles from 2-bromo-1-(thiazol-5-yl)ethanones. These novel triazolobithiazoles are shown to have cystic fibrosis (CF) corrector activity and, compared to the benchmark bithiazole CF corrector corr-4a, improved log P values (4.5 vs 5.96). (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.06.046
• 作为产物：
  描述：

  5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑 在 4-二甲氨基吡啶 、 氢溴酸 、 溶剂黄146 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 N-(5-(2-bromoacetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
  参考文献：
  名称：

  作为潜在 α-肌聚糖校正剂的联噻唑衍生物的合成和评价

  摘要：

  4'-甲基-4,5'-联噻唑先前被鉴定为囊性纤维化跨膜调节剂（CFTR）校正剂，因此能够纠正调节氯离子跨膜转运的通道的折叠缺陷突变体。此外，据报道，联噻唑衍生物C17可在体外和体内回收 α-肌聚糖。我们在此报告了两种新的C17衍生物的合成，其中联噻唑支架的两侧进行了修饰。在生肌细胞中测试合成的化合物和相应的前体，以评估 α-肌聚糖的表达。结果强调，联噻唑支架的两种取代对于实现 α-肌聚糖突变体的最大恢复非常重要。尽管如此，观察到活性的部分保留。因此，这为进一步衍生/优化和目标捕捞研究铺平了道路，这些研究在本研究中作为概念验证而初步进行，从而可以研究导致α-肌聚糖校正的分子机制。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.3c00046

文献信息

• ΔF508-CFTR correctors: Synthesis and evaluation of thiazole-tethered imidazolones, oxazoles, oxadiazoles, and thiadiazoles
  作者：Long Ye、Bao Hu、Faris El-Badri、Brandi M. Hudson、Puay-Wah Phuan、A.S. Verkman、Dean J. Tantillo、Mark J. Kurth

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.09.067

  日期：2014.12

  The most common mutation causing cystic fibrosis (CF) is deletion of phenylalanine residue 508 in the cystic fibrosis transmembrane regulator conductance (CFTR) protein. Small molecules that are able to correct the misfolding of defective ΔF508-CFTR have considerable promise for therapy. Reported here are the design, preparation, and evaluation of five more hydrophilic bisazole analogs of previously

  引起囊性纤维化（CF）的最常见突变是删除囊性纤维化跨膜调节剂电导（CFTR）蛋白中的苯丙氨酸残基508。能够纠正有缺陷的ΔF508-CFTR的错误折叠的小分子具有治疗的巨大希望。本文报道的是先前鉴定出的Bithiazole CF校正剂1的另外五种亲水性双唑类似物的设计，制备和评估。。有趣的是，并没有通过引入更多的H键受体（O或N）来提高双唑ΔF508-CFTR校正剂的活性，但其与整体双唑分子的几何形状最相关。结构活性数据以及分子建模表明，活性双唑校正剂采用U形构象，校正剂活性取决于分子访问此分子几何结构的能力。
• Multitarget CFTR Modulators Endowed with Multiple Beneficial Side Effects for Cystic Fibrosis Patients: Toward a Simplified Therapeutic Approach
  作者：Sabrina Tassini、Emily Langron、Leen Delang、Carmen Mirabelli、Kristina Lanko、Emmanuele Crespan、Miroslava Kissova、Giulia Tagliavini、Greta Fontò、Simona Bertoni、Simone Palese、Carmine Giorgio、Francesca Ravanetti、Luisa Ragionieri、Claudio Zamperini、Arianna Mancini、Elena Dreassi、Giovanni Maga、Paola Vergani、Johan Neyts、Marco Radi

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01416

  日期：2019.12.12

  enterovirus (EV) inhibitors. Starting from these preliminary results, we report herein a hit-to-lead optimization and multidimensional structure–activity relationship (SAR) study that led to compound 23a. This compound showed good antiviral and F508del-CFTR correction potency, additivity/synergy with lumacaftor, and a promising in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) profile

  囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）突变引起的多器官疾病。除了由于粘液积聚引起的呼吸障碍外，病毒和细菌还会引发急性肺部恶化，从而加速疾病的进展和死亡率。随着患者年龄的增长，治疗的复杂性也随之增加，简化治疗方案代表了CF的关键优先事项之一。最近，我们报道了通过靶向F508del-CFTR和PI4KIIIβ从而“充当CFTR校正剂和广谱肠病毒（EV）抑制剂”的多目标化合物的发现，该化合物能够“杀死一颗鸟而杀死两只鸟”。从这些初步的结果开始，我们在此报告了铅到铅的优化和多维结构-活性关系（SAR）研究，该研究导致了化合物23a。该化合物显示出良好的抗病毒和F508del-CFTR校正能力，与lumacaftor的加性/协同作用，以及有希望的体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性。它在体内具有良好的耐受性，在主要的生物分布器官中没有急性毒性和组织学改变的迹象。
• Bithiazole Inhibitors of Phosphatidylinositol 4‐Kinase (PI4KIIIβ) as Broad‐Spectrum Antivirals Blocking the Replication of SARS‐CoV‐2, Zika Virus, and Human Rhinoviruses
  作者：Maria Grazia Martina、Ilaria Vicenti、Lisa Bauer、Emmanuele Crespan、Enrico Rango、Adele Boccuto、Noemi Olivieri、Matteo Incerti、Marleen Zwaagstra、Marika Allodi、Simona Bertoni、Elena Dreassi、Maurizio Zazzi、Frank J. M. Kuppeveld、Giovanni Maga、Marco Radi

  DOI：10.1002/cmdc.202100483

  日期：2021.12.6

  (BSAAs) endowed with a high genetic barrier to resistance and efficacy against viral mutants resistant to conventional antiviral drugs. We show that bithiazole inhibitors of the host lipid kinase PI4KIIIβ block the replication of human rhinoviruses (hRV), Zika virus (ZIKV) and SARS-CoV-2 at low micromolar and sub-micromolar concentrations. Moreover, inhibition of SARS-CoV-2 entry seems to be connected

  宿主靶向是开发广谱抗病毒药物 (BSAA) 的一种有前景的方法，该药物具有高遗传屏障，可抵抗常规抗病毒药物的病毒突变体。我们表明，宿主脂质激酶 PI4KIIIβ 的联噻唑抑制剂可在低微摩尔和亚微摩尔浓度下阻断人鼻病毒 (hRV)、寨卡病毒 (ZIKV) 和 SARS-CoV-2 的复制。此外，抑制 SARS-CoV-2 进入似乎与另一个未知目标有关。
• Towards Innovative Antibacterial Correctors for Cystic Fibrosis Targeting the Lung Microbiome with a Multifunctional Effect
  作者：Maria Grazia Martina、Filomena Sannio、Emmanuele Crespan、Marialaura Pavone、Alice Simoncini、Francesca Barbieri、Cecilia Perini、Emanuela Pesce、Giovanni Maga、Nicoletta Pedemonte、Jean‐Denis Docquier、Marco Radi

  DOI：10.1002/cmdc.202200277

  日期：2022.9.5

  misfolding in cystic fibrosis (CF) causes a spiral of negative effects on multiple organs, comprising accumulation of lung infections, which are the leading cause of pulmonary exacerbation. Treatment of CF requires multiple drugs with a consequent therapeutic burden and complications caused by drug-drug interactions. Herein we report an innovative approach to target the CF lung microbiome with a multifunctional

  囊性纤维化 (CF) 中的 CFTR 错误折叠会对多个器官造成螺旋式的负面影响，包括肺部感染的累积，这是导致肺部恶化的主要原因。CF 的治疗需要多种药物，随之而来的治疗负担和药物-药物相互作用引起的并发症。在此，我们报告了一种创新的方法，通过多功能抗菌校正剂靶向 CF 肺微生物组。
• Click-based synthesis of triazolobithiazole ΔF508-CFTR correctors for cystic fibrosis
  作者：Michael B. Donald、Kevin X. Rodriguez、Hannah Shay、Puay-Wah Phuan、A.S. Verkman、Mark J. Kurth

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.06.046

  日期：2012.9

  Copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) chemistry is reported for the construction of previously unknown 5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4,5'-bithiazoles from 2-bromo-1-(thiazol-5-yl)ethanones. These novel triazolobithiazoles are shown to have cystic fibrosis (CF) corrector activity and, compared to the benchmark bithiazole CF corrector corr-4a, improved log P values (4.5 vs 5.96). (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.