瑞卡帕布杂质 | 1577998-89-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 瑞卡帕布杂质
• 英文名称: 8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2-(4-carboxyphenyl)-6H-pyrrolo[4,3,2-ef][2]benzazepin-6-one
• 英文别名: 4-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzoic acid；Benzoic acid, 4-(8-fluoro-3,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-1H-pyrrolo(4,3,2-ef)(2)benzazepin-2-yl)-；4-(6-fluoro-9-oxo-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzoic acid
• CAS: 1577998-89-0
• 化学式: C₁₈H₁₃FN₂O₃
• 分子量: 324.311
• InChiKey: KNTCUVWNFYUDDX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  82.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞卡帕布杂质 、 1-环丙甲酰基哌嗪 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以49.3%的产率得到8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2-(4-(4-(cyclopropanoyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-6H-pyrrolo[4,3,2-ef][2]benzazepin-6-one
  参考文献：
  名称：

  取代1，3，4，5-四氢-6H-吡咯并[4，3，2-EF] [2]苯并氮杂-6-酮衍生物

  摘要：

  本发明涉及一类取代1，3，4，5‑四氢‑6H‑吡咯并[4，3，2‑EF][2]苯并氮杂‑6‑酮衍生物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的取代1，3，4，5‑四氢‑6H‑吡咯并[4，3，2‑EF][2]苯并氮杂‑6‑酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性PARP‑1/2抑制剂在预防或治疗与PARP‑1/2相关疾病中的用途。

  公开号：

  CN107286166B
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-8-氟-4,5-二氢-1H-氮杂䓬并[5,4,3-cd]吲哚-6(3H)-酮 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 水 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 瑞卡帕布杂质
  参考文献：
  名称：

  取代1，3，4，5-四氢-6H-吡咯并[4，3，2-EF] [2]苯并氮杂-6-酮衍生物

  摘要：

  本发明涉及一类取代1，3，4，5‑四氢‑6H‑吡咯并[4，3，2‑EF][2]苯并氮杂‑6‑酮衍生物、及其作为治疗上有效的多聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的取代1，3，4，5‑四氢‑6H‑吡咯并[4，3，2‑EF][2]苯并氮杂‑6‑酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性PARP‑1/2抑制剂在预防或治疗与PARP‑1/2相关疾病中的用途。

  公开号：

  CN107286166B

文献信息

• Structure-based design, synthesis, and evaluation of inhibitors with high selectivity for PARP-1 over PARP-2
  作者：Jiang Yu、Lingling Luo、Tong Hu、Yating Cui、Xiao Sun、Wenfeng Gou、Wenbin Hou、Yiliang Li、Tiemin Sun

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113898

  日期：2022.1

  polymerase (PARP) inhibitors play a crucial role in cancer therapy. However, most approved PARP inhibitors have lower selectivity to PARP-1 than to PARP-2, so they will inevitably have side effects. Based on the different catalytic domains of PARP-1 and PARP-2, we developed a strategy to design and synthesize highly selective PARP-1 inhibitors. Compounds Y17, Y29, Y31 and Y49 showed excellent PARP-1 inhibition

  聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂在癌症治疗中起着至关重要的作用。然而，大多数已获批准的 PARP 抑制剂对 PARP-1 的选择性低于对 PARP-2 的选择性，因此它们不可避免地会产生副作用。基于 PARP-1 和 PARP-2 的不同催化结构域，我们开发了一种设计和合成高选择性 PARP-1 抑制剂的策略。化合物Y17、Y29、Y31和Y49表现出优异的PARP-1抑制作用，其IC 50值分别为0.61、0.66、0.41和0.96 nM。然后，Y49（PARP-1 IC 50  = 0.96 nM，PARP-2 IC 50 = 61.90 nM，选择性 PARP-2/PARP-1 = 64.5) 被证明是最具选择性的 PARP-1 抑制剂。化合物Y29和Y49对 BRCA1 突变 MX-1 细胞的增殖抑制作用比其他癌细胞更强。在 MDA-MB-436 异种移植模型中
• Identification of differential biological activity and synergy between the PARP inhibitor rucaparib and its major metabolite
  作者：Huabin Hu、Carme Serra、Wenjie Zhang、Aurora Scrivo、Irene Fernández-Carasa、Antonella Consiglio、Alvaro Aytes、Miguel Angel Pujana、Amadeu Llebaria、Albert A. Antolin

  DOI：10.1016/j.chembiol.2024.01.007

  日期：2024.5

  synergy between the drug and the metabolite in prostate cancer models and a complete reduction of α-synuclein accumulation in Parkinson’s disease models. These activities could be harnessed in the clinic or open new drug discovery opportunities. The study reported here highlights the importance of characterizing the activity of drug metabolites to comprehensively understand drug response in the clinic

  在药物发现中很少全面表征药物代谢物的（多）药理学。然而，一些药物代谢物可以达到高血浆浓度并表现出体内活性。在这里，我们使用计算和实验方法来全面表征 M324（PARP1 抑制剂 rucaPARib 的主要代谢物）的激酶多药理学。我们证明 M324 在临床浓度下表现出独特的 PLK2 抑制作用。这种激酶活性可能对 rucaPARib 的功效和安全性产生影响，因此值得进一步的临床研究。重要的是，我们确定了前列腺癌模型中药物和代谢物之间的协同作用，以及帕金森病模型中 α-突触核蛋白积累的完全减少。这些活动可以在临床中利用或开辟新药物发现的机会。这里报告的研究强调了表征药物代谢物活性的重要性，以全面了解临床药物反应并利用我们当前在精准医学中的药物库。