{4-[4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2-(methylsulfanyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridyl}[(S)-1-phenyl]amine | 1015445-54-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: {4-[4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2-(methylsulfanyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridyl}[(S)-1-phenyl]amine
• 英文别名: (S)-4-(4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-5-yl)-N-(1-phenylethyl)pyridin-2-amine；{4-[4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-methylsulfanyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2-yl}-((S)-1-phenylethyl)amine；{4-[4-(4-Fluoro-phenyl)-3-methyl-2-methylsulfanyl-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-((S)-1-phenyl-ethyl)-amine；4-[5-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-methylsulfanylimidazol-4-yl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyridin-2-amine
• CAS: 1015445-54-1
• 化学式: C₂₄H₂₃FN₄S
• 分子量: 418.538
• InChiKey: MQFHPDFEZJZDIR-INIZCTEOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  68
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯异烟酸 在 吡啶 、 盐酸羟胺 、 potassium ethoxide 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 103.5h， 生成 {4-[4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2-(methylsulfanyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridyl}[(S)-1-phenyl]amine
  参考文献：
  名称：

  作为 p38α 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的四取代烷基硫基咪唑的多样化和多功能区域特异性合成

  摘要：

  报道了一种合成 1-芳基-和 1-烷基-2-甲基硫烷基-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑作为潜在 p38α 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的替代策略。咪唑环的区域选择性 N 取代是通过用不同的芳基或烷基异硫氰酸酯处理 α-氨基酮来实现的。与先前公布的从 2-氨基-4-甲基吡啶开始的合成路线相比，所提出的路线的特点是具有更高的灵活性和更少的步骤。该策略还应用于从 2-氯-4-甲基吡啶开始的六个步骤中获得 1-烷基-2-甲基硫烷基-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑。

  DOI：

  10.3390/molecules23010221

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Tri- and Tetrasubstituted Imidazoles as Highly Potent and Specific ATP-Mimetic Inhibitors of p38 MAP Kinase: Focus on Optimized Interactions with the Enzyme’s Surface-Exposed Front Region
  作者：Stefan A. Laufer、Dominik R. J. Hauser、David M. Domeyer、Katrin Kinkel、Andy J. Liedtke

  DOI：10.1021/jm701529q

  日期：2008.7.1

  region (hydrophobic region II) of the enzyme led to the identification of extremely potent p38 MAPK inhibitors with p38 IC 50 values in the low nanomolar range. Approximately 90 pyridinylimidazole-based compounds with a range of potencies against p38alpha MAP kinase were further investigated for their ability to inhibit the release of tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) and/or interleukin-1beta (IL-1beta)

  描述了新型2,4,5-和1,2,4,5-取代的2-硫代咪唑的合成，生物学测试和SAR。评估吡啶基部分2位上的氨基，氧基或硫氧基取代基对抑制剂效能和对p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的选择性的贡献以及使细胞色素P450（CYP450）抑制作用最小化的能力。与酶表面暴露的前区（疏水区II）正向相互作用的极性取代的（环）脂族氨基取代基（例如四氢吡喃基氨基）的引入导致鉴定出p38 IC50值为50的强效p38 MAPK抑制剂。低纳摩尔范围。进一步研究了大约90种具有对p38alpha MAP激酶具有一定效力的吡啶基咪唑基化合物，它们具有抑制人类全血释放肿瘤坏死因子α（TNFalpha）和/或白介素1beta（IL-1beta）的能力。一些最有前途的候选药物除p38alpha以外，还针对一组17种不同的激酶进行了选择性分析，和/或测试了它们对许多代谢相关CYP450同工酶的相互作用潜能。
• Regiospecific and Highly Flexible Synthesis of 1,4,5-Trisubstituted 2-Sulfanylimidazoles from Structurally Diverse Ethanone Precursors
  作者：Stefan Laufer、Dominik Hauser、Andy Liedtke

  DOI：10.1055/s-2007-1000852

  日期：2008.1

  Imidazoles represent important bioactive scaffolds in medicinal chemistry. More than 2,500 structures are listed in drug discovery databases and over 3,000 patents have been claimed for imidazole-based structures. Recent imidazole pharmacophores have targeted various MAP kinases. p38 Mitogen-activated protein (MAP) kinase plays a central role in the signaling network responsible for the upregulation of proinflammatory cytokines like IL-1β and TNFα and offers, therefore, a valid target for small molecule anti-inflammatory drugs. 2-Sulfanylimidazole derivatives offer some advantages over prototype inhibitors (SB203580), e.g. lower cytochrom P450 interactions and better kinetic properties. We report here three novel regioselective and, at the same time, highly flexible synthetic approaches towards 1,4,5-trisubstituted 2-sulfanylimidazoles starting from different ethanone regioisomers allowing maximum variability of all substituents introduced. As a result, a variety of selective and highly potent p38 MAPK inhibitors were prepared and selected for further preclinical development. Synthesis of structurally diverse inhibitor candidates, p38 inhibition data, and selectivity profiling of some selected compounds are specified. Furthermore, the benefits of the useful, brief synthetic sequences are outlined and contrasted with already published multistep routes.

  咪唑类是药物化学中重要的生物活性骨架。药物发现数据库中列出了超过2,500种结构，并且已有超过3,000项专利针对咪唑类结构提出申请。最近的咪唑类药效团主要针对各种MAP激酶。p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶在信号网络中起着核心作用，该网络负责上调如IL-1β和TNFα等促炎细胞因子，因此，它为小分子抗炎药物提供了有效的靶点。2-巯基咪唑衍生物相较于原型抑制剂（如SB203580）具有一些优势，例如较低的细胞色素P450相互作用和更好的动力学特性。我们在此报告了三种新颖的区域选择性且高度灵活的合成方法，这些方法从不同的乙酮区域异构体出发，实现了对所有引入取代基的最大可变性，从而合成了1,4,5-三取代的2-巯基咪唑。由此，制备并筛选出一系列选择性强且高效的p38 MAPK抑制剂，用于进一步的临床前开发。详细描述了结构多样化的抑制剂候选物的合成、p38抑制数据以及部分精选化合物的选择性分析。此外，还概述了简短合成序列的优点，并与已发表的多步骤路线进行了对比。
• A Diverse and Versatile Regiospecific Synthesis of Tetrasubstituted Alkylsulfanylimidazoles as p38α Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitors
  作者：Francesco Ansideri、Stanislav Andreev、Annette Kuhn、Wolfgang Albrecht、Stefan Laufer、Pierre Koch

  DOI：10.3390/molecules23010221

  日期：——

  alternative strategy for the synthesis of 1-aryl- and 1-alkyl-2-methylsulfanyl-4-(4-fluorophenyl)-5-(pyridin-4-yl)imidazoles as potential p38α mitogen-activated protein kinase inhibitors is reported. The regioselective N-substitution of the imidazole ring was achieved by treatment of α-aminoketones with different aryl or alkyl isothiocyanates. In contrast to previously published synthesis routes starting from

  报道了一种合成 1-芳基-和 1-烷基-2-甲基硫烷基-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑作为潜在 p38α 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的替代策略。咪唑环的区域选择性 N 取代是通过用不同的芳基或烷基异硫氰酸酯处理 α-氨基酮来实现的。与先前公布的从 2-氨基-4-甲基吡啶开始的合成路线相比，所提出的路线的特点是具有更高的灵活性和更少的步骤。该策略还应用于从 2-氯-4-甲基吡啶开始的六个步骤中获得 1-烷基-2-甲基硫烷基-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑。