2-hydroxy-6,9-dichloroacridine | 191214-93-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-hydroxy-6,9-dichloroacridine
• 英文别名: 6,9-dichloro-2-hydroxyacridine；6,9-dichloro-acridin-2-ol；6,9-Dichlor-acridin-2-ol；6,9-dichloroacridin-2-ol
• CAS: 191214-93-4
• 化学式: C₁₃H₇Cl₂NO
• 分子量: 264.111
• InChiKey: REWKHDSPXCQAHN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  220-222 °C
• 沸点：
  453.7±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.524±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  33.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-hydroxy-6,9-dichloroacridine 在 alkaline solution 、 potassium carbonate 作用下， 生成 6-chloro-2-(2-hydroxy-ethoxy)-10H-acridin-9-one
  参考文献：
  名称：

  奎纳克林的羟乙基类似物。

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja01182a045
• 作为产物：
  描述：

  6,9-二氯-2-甲氧基吖啶 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 2-hydroxy-6,9-dichloroacridine
  参考文献：
  名称：

  ERCC1-XPF蛋白-蛋白质相互作用的小分子抑制剂的计算机辅助药物设计。

  摘要：

  DNA切除修复蛋白ERCC-1和DNA修复核酸内切酶XPF（ERCC1-XPF）的异二聚体是核苷酸切除修复（NER）途径必不可少的5´-3´结构特异性核酸内切酶，并且它也参与其他DNA修复途径。在癌细胞中，ERCC1-XPF在修复化学疗法（包括铂基和交联剂）引起的DNA损伤中起着核心作用，因此其抑制作用是增强这些疗法效果的有前途的策略。在这项研究中，我们合理地修饰了F06（ERCC1-XPF相互作用的小分子抑制剂）的结构（Jordheim等，2013），以改善其与靶标的结合。我们采用了多步计算方法来研究F06的潜在修饰位点，合理设计和排列类似物库，并确定化学合成和体外测试的候选对象。我们的顶级化合物B5对ERCC1-XPF核酸内切酶活性的抑制作用显示出改善的半最大抑制浓度（IC50）值为0.49 µM，为进一步的测试和优化奠定了基础。同样，此处报道的计算方法可用于开发靶向ERCC1-XPF复合物的DNA修复抑制剂。

  DOI：

  10.1111/cbdd.13660

文献信息

• Design, synthesis and in vitro cell-free/cell-based biological evaluations of novel ERCC1-XPF inhibitors targeting DNA repair pathway
  作者：Ahmed H. Elmenoufy、Francesco Gentile、David Jay、Feridoun Karimi-Busheri、Xiaoyan Yang、Olivier M. Soueidan、Rajam S. Mani、Gloria Ciniero、Jack A. Tuszynski、Michael Weinfeld、Frederick G. West

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112658

  日期：2020.10

  imethylamino)ethyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-hydroxyphenyl)amino)acridin-2-ol (B9) has a potent inhibitory effect on the ERCC1-XPF activity (IC50 = 0.49 μM), showing 3-fold improvement in inhibition activity compared to F06. In addition, B9 not only displayed better binding affinity to the ERCC1-XPF complex but also had the capacity to potentiate the cytotoxicity effect of UV radiation and inhibiting

  特定结构的ERCC1-XPF核酸内切酶对于修复由紫外线辐射诱导的庞大DNA损伤和螺旋变形至关重要，紫外线辐射会形成环丁烷嘧啶二聚体（CPD），或使DNA链交联的化学物质，例如环磷酰胺和铂基化学治疗剂。已显示出对ERCC1-XPF核酸内切酶活性的抑制使癌细胞对这些化学治疗剂敏感。在这项研究中，我们基于先前确定的命中化合物4-（（6-氯-2-甲氧基ac啶-9-基）氨基）-2-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）酚（F06），作为参考化合物。合理设计了三种不同系列的化合物，并通过对三种不同位点的各种修饰成功合成了三种化合物F06基于先前药效团模型的相应建议。的体外筛选结果表明，2-氯-9 - （（3 - （（4-（2-（二甲基氨基）乙基）哌嗪-1-基）甲基）-4-羟基苯基）氨基）吖啶-2-醇（B9）对ERCC1-XPF活性具有有效的抑制作用（IC 50 = 0.49μM），与F06相比，抑制活性提高
• Enhancing the activity of platinum-based drugs by improved inhibitors of ERCC1–XPF-mediated DNA repair
  作者：Gloria Ciniero、Ahmed H. Elmenoufy、Francesco Gentile、Michael Weinfeld、Marco A. Deriu、Frederick G. West、Jack A. Tuszynski、Charles Dumontet、Emeline Cros-Perrial、Lars Petter Jordheim

  DOI：10.1007/s00280-020-04213-x

  日期：2021.2

  in cancer cells. Inhibitors of the interaction between ERCC1 and XPF can be used to sensitize cancer cells to such drugs. Methods We tested recently synthesized new generation inhibitors of this interaction and evaluated their capacity to sensitize cancer cells to the genotoxic activity of agents in synergy studies, as well as their capacity to inhibit the protein–protein interaction in cancer cells

  目的 ERCC1-XPF 5'-3' DNA 核酸内切酶复合物参与核苷酸切除修复途径和 DNA 链间交联修复途径，这是调节癌细胞中化学治疗烷化剂活性的两个关键机制。ERCC1 和 XPF 之间相互作用的抑制剂可用于使癌细胞对此类药物敏感。 方法 我们测试了最近合成的这种相互作用的新一代抑制剂，并评估了它们在协同研究中使癌细胞对药物的基因毒性活性敏感的能力，以及它们使用邻近连接试验抑制癌细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的能力。 结果 化合物B9在结肠癌细胞和肺癌细胞中与顺铂和丝裂霉素C协同显示出最佳活性。此外，如邻近连接试验所示，B9消除了癌细胞中 ERCC1 和 XPF 之间的相互作用。不同化合物的结果与我们之前获得的计算机预测值相关。 结论 由于新合成化合物的结合亲和力提高，我们的结果证实了靶向 ERCC1 和 XPF 之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用以使癌细胞对烷化剂敏感的方法的可行性。
• Regioselective Electrophilic Substitution of 2-Hydroxy and 2-Methoxy Substituted Acridines. Application to the Synthesis of Pyrido[2,3,4-mn]acridine
  作者：N. Fixler、M. Demeunynck、J. Lhomme

  DOI：10.1080/00397919708003387

  日期：1997.7

  Abstract The presence of a hydroxy or methoxy group in position 2 of acridine directs the electrophilic substitution by formaldehyde in methane sulfonic acid to position 1. This reactivity is applied to the synthesis of pyrido[2,3,4-m,n]acridine.

  摘要 吖啶2 位羟基或甲氧基的存在使甲磺酸中的甲醛发生亲电取代反应到1 位。该反应用于合成吡啶并[2,3,4-m,n]吖啶。
• Introduction of a nitroxide group on position 2 of 9-phenoxyacridine: Easy access to spin labelled DNA-binding conjugates
  作者：Philippe Belmont、Christian Chapelle、Martine Demeunynck、Josette Michon、Pierre Michon、Jean Lhomme

  DOI：10.1016/s0960-894x(98)00089-4

  日期：1998.3

  In the search for spin labelled intercalators of general use to construct DNA-binding conjugates, 6-chloro-2-[(1-oxyl-2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolin-3-yl)methyloxy]-9-phenoxy-acridine 5, has been prepared. This key-intermediate reacts with amines to give the corresponding labelled 9-amino substituted acridines. Comparative EPR and fluorescence measurements show that the label causes only little modification of the binding properties of acridine. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• Magidson et al., Zhurnal Obshchei Khimii, 1938, vol. 8, p. 56,62
  作者：Magidson et al.

  DOI：——

  日期：——