FR900359 | 107530-18-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: FR900359
• 英文别名: [(1R)-1-[(3S,6S,9S,12S,18R,21S,22R)-21-acetamido-18-benzyl-3-[(1R)-1-methoxyethyl]-4,9,10,12,16-pentamethyl-15-methylidene-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-22-propan-2-yl-1,19-dioxa-4,7,10,13,16-pentazacyclodocos-6-yl]-2-methylpropyl] (2S,3R)-3-hydroxy-4-methyl-2-(propanoylamino)pentanoate
• CAS: 107530-18-7
• 化学式: C₄₉H₇₅N₇O₁₅
• 分子量: 1002.17
• InChiKey: IMXKHFILKMPFGB-ZWYWTTNJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  71
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  286
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  FR900359 在 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (2S,3R)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[[(2R)-2-[(Z)-2-acetamido-4-methylpent-2-enoyl]oxy-3-phenylpropanoyl]-methylamino]prop-2-enoylamino]propanoyl]-methylamino]propanoyl]amino]-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-4-methyl-2-(propanoylamino)pentanoyl]oxy-4-methylpentanoyl]-methylamino]-3-methoxybutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  牛痘色杆菌中启动子驱动的过度表达有助于获得 FR900359 并产生新的低丰度类似物

  摘要：

  与野生型相比，在牛痘色杆菌中编码 FR900359 的非核糖体肽装配线的frs生物合成基因簇的启动子驱动过表达导致产量增加了 8 倍。因此，可以显着增强对 FR 的挑战性访问，并且可以使用新的低丰度 FR 类似物来表征它们的结构以及它们对葡萄膜黑色素瘤细胞系的生长抑制。

  DOI：

  10.1002/chem.202103888
• 作为产物：
  描述：

  在 2,4,6-三甲基吡啶 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以2.2 mg的产率得到FR900359
  参考文献：
  名称：

  一系列选择性G蛋白抑制剂的总合成与构效关系研究

  摘要：

  G蛋白是G蛋白偶联受体信号传导的关键介质，它促进了许多重要的生理过程。环状双缩肽YM-254890和FR900359是G蛋白Gq亚家族中唯一已知的特异性抑制剂。但是，以前没有关于这些复杂天然产物的合成路线的报道，并且不容易从天然来源中分离出来。在这里，我们报告了YM-254890和FR900359以及两个已知类似物YM-385780和YM-385781的第一个全合成。合成方法的多功能性也使十种类似物的设计和合成成为可能，从而为此类化合物提供了首个结构-活性关系研究。G q-，G处所有化合物的药理学表征我-和G小号介导的信号提供了关于抑制的结构要求简洁信息，并证实这两种YM-254890和FR900359为G的高度有效的抑制剂q信令，与FR900359是最有效的。这些天然产物及其类似物代表着探索性研究G蛋白抑制作用的独特工具。

  DOI：

  10.1038/nchem.2577

文献信息

• Deciphering Specificity Determinants for FR900359-Derived G_qα Inhibitors Based on Computational and Structure-Activity Studies
  作者：Raphael Reher、Toni Kühl、Suvi Annala、Tobias Benkel、Desireé Kaufmann、Britta Nubbemeyer、Justin Patrick Odhiambo、Pascal Heimer、Charlotte Anneke Bäuml、Stefan Kehraus、Max Crüsemann、Evi Kostenis、Daniel Tietze、Gabriele M. König、Diana Imhof

  DOI：10.1002/cmdc.201800304

  日期：2018.8.20

  identified unique features in the macrocyclic structures responsible for binding to the target protein correlating with inhibitory activity. While all novel compounds were devoid of effects on Gi and Gs proteins, no inhibitor surpassed the biological activity of FR. This raises the question of whether depsipeptides such as FR already represent valuable chemical tools for specific inhibition of Gq and, at

  化学工具直接靶向G蛋白偶联受体的细胞内Gα亚基是当前药理学研究和新型治疗方法开发中的一项艰巨任务。在这项研究中，我们分析了来自天然来源的，合成的环肽，以及所有的迄今为止已知G新颖的基于FR900359-类似物q α中的综合研究抑制剂，设计一种用于决定相互作用与和抑制特性的阐明的策略特定FR / YM装订袋中的G q。使用2D NMR光谱学和分子对接，我们确定了大环结构中与结合抑制活性相关的靶蛋白结合的独特特征。虽然所有新化合物都没有对G i产生影响和G s蛋白，没有任何抑制剂能超过FR的生物学活性。这就提出了这样的问题，即脱肽肽（例如FR）是否已经代表了对Gq进行特异性抑制的有价值的化学工具，并且同时又是合适的天然先导结构，用于开发靶向Gq以外的Gα亚基的新型化合物。
• Unraveling binding mechanism and kinetics of macrocyclic Gαq protein inhibitors
  作者：Jan H. Voss、Jessica Nagel、Muhammad Rafehi、Ramon Guixà-González、Davide Malfacini、Julian Patt、Stefan Kehraus、Asuka Inoue、Gabriele M. König、Evi Kostenis、Xavier Deupi、Vigneshwaran Namasivayam、Christa E. Müller

  DOI：10.1016/j.phrs.2021.105880

  日期：2021.11

  disparity. Based on docking studies, we mutated amino acid residues of the Gαq protein predicted to interact with FR or YM, and recombinantly expressed the mutated Gαq proteins in cells in which the native Gαq proteins had been knocked out by CRISPR-Cas9. Both radioligands showed similar association kinetics, and their binding followed a conformational selection mechanism, which was rationalized by molecular

  G 蛋白代表细胞内开关，它转导从 G 蛋白偶联受体传递的信号。结构相关的大环缩肽 FR900359 (FR) 和 YM-254890 (YM) 是 Gα q蛋白家族的有效选择性抑制剂。我们最近发现放射性标记的 FR 和 YM 显示出强烈不同的停留时间，这意味着 FR 的抗哮喘作用明显更长。本研究旨在调查这种观察到的差异的分子基础。基于对接研究，我们突变了预测与 FR 或 YM 相互作用的 Gα q蛋白的氨基酸残基，并在含有天然 Gα q的细胞中重组表达了突变的 Gα q蛋白。蛋白质已被 CRISPR-Cas9 敲除。两种放射性配体显示出相似的结合动力学，并且它们的结合遵循构象选择机制，通过分子动力学模拟研究使其合理化。FR 的“亲脂性锚”的假定结合位点附近的氨基酸残基的几个突变，特别是那些预测与 FR 中存在的异丙基相互作用但 YM 中不存在的氨基酸残基，导致解离动力学显着加速。我们的数据表明，FR
• ANTIBODIES TO PMEL17 AND CONJUGATES THEREOF
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20200197528A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  This application discloses anti-PMEL17 antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments conjugated to a GNAQ/GNA11 inhibitor. The invention also relates to methods of treating or preventing cancer using the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.
• [EN] ANTIBODIES TO PMEL17 AND CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE PMEL17 ET CONJUGUÉS DE CES DERNIERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2020128612A2

  公开（公告）日：2020-06-25

  This application discloses anti-PMEL17 antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments conjugated to a GNAQ/GNA11 inhibitor. The invention also relates to methods of treating or preventing cancer using the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR MAKING THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION
  申请人：[en]NOVARTIS AG

  公开号：WO2022221720A1

  公开（公告）日：2022-10-20

  This application discloses microorganisms and methods of producing GNAQ/GNA11 inhibitors and methods of making antibody drug conjugates of anti-PMEL17 antibodies or antigen binding fragments conjugated to a GNAQ/GNA11 inhibitor. The disclosure also relates to formulations comprising antibody drug conjugates of anti-PMEL17 antibodies or antigen binding fragments conjugated to a GNAQ/GNA11 inhibitor and methods of treating or preventing cancer using the formulations.