4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane-2-yl)-1H-benzimidazole | 1231930-41-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane-2-yl)-1H-benzimidazole
• 英文别名: 4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazole；1-cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-benzoimidazole；1-Cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-benzimidazole；1-cyclopentyl-4-fluoro-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazole
• CAS: 1231930-41-8
• 化学式: C₁₉H₂₆BFN₂O₂
• 分子量: 344.237
• InChiKey: IKYCZJWFFNJGLT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  36.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane-2-yl)-1H-benzimidazole 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 C₃₀H₃₃F₂N₇O₂
  参考文献：
  名称：

  NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND, AS WELL AS PREPARATION METHOD, INTERMEDIATE, COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF

  摘要：

  本发明公开了一种含氮融合杂环化合物，以及其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的含氮融合杂环化合物如公式(I)所示，以及其药学上可接受的盐、对映体、二对映体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或药物前体，在分子水平上对CDK4和CDK6表现出高选择性和高抑制活性，在细胞水平上对乳腺癌细胞表现出优异的抑制活性，并在动物水平上显著抑制与细胞周期依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞增殖。该发明还在人类或小鼠肝微粒体中表现出良好的稳定性，没有显著抑制代谢酶，对小鼠和大鼠体内吸收良好，具有高生物利用度和良好的药物可用性。

  公开号：

  US20190010153A1
• 作为产物：
  描述：

  6-bromo-4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-1H-benzimidazole 、 联硼酸频那醇酯 在 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 三环己基膦 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 以180 mg的产率得到4-fluoro-1-cyclopentyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane-2-yl)-1H-benzimidazole
  参考文献：
  名称：

  NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND, AS WELL AS PREPARATION METHOD, INTERMEDIATE, COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF

  摘要：

  本发明公开了一种含氮融合杂环化合物，以及其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的含氮融合杂环化合物如公式(I)所示，以及其药学上可接受的盐、对映体、二对映体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或药物前体，在分子水平上对CDK4和CDK6表现出高选择性和高抑制活性，在细胞水平上对乳腺癌细胞表现出优异的抑制活性，并在动物水平上显著抑制与细胞周期依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞增殖。该发明还在人类或小鼠肝微粒体中表现出良好的稳定性，没有显著抑制代谢酶，对小鼠和大鼠体内吸收良好，具有高生物利用度和良好的药物可用性。

  公开号：

  US20190010153A1

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of tetrahydronaphthyridine derivatives as bioavailable CDK4/6 inhibitors for cancer therapy
  作者：Chuantao Zha、Wenjia Deng、Yan Fu、Shuai Tang、Xiaojing Lan、Yan Ye、Yi Su、Lei Jiang、Yi Chen、Ying Huang、Jian Ding、Meiyu Geng、Min Huang、Huixin Wan

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.022

  日期：2018.3

  CDK4/6 pathway is an attractive chemotherapeutic target for antitumor drug discovery and development. Herein, we reported the structure-based design and synthesis of a series of novel tetrahydronaphthyridine analogues as selective CDK4/6 inhibitors. Compound 5 was identified as a hit and then systematically structure optimization study was conducted. These efforts led to compound 28, which exhibited

  CDK4 / 6途径是抗肿瘤药物发现和开发的有吸引力的化学治疗靶标。在这里，我们报告了一系列新型四氢萘啶类似物作为选择性CDK4 / 6抑制剂的基于结构的设计和合成。化合物5被确定为命中物，然后进行了系统的结构优化研究。这些努力导致了化合物28，该化合物对CDK4 / 6酶活性具有出色的体外效力，对CDK1具有高选择性，并且对Colo-205细胞的生长具有很高的选择性。该化合物具有良好的体外代谢和强大的小鼠药代动力学特性。在Colo-205异种移植模型中，化合物28显示出有效的肿瘤生长抑制作用，并具有可接受的毒性作用，可作为进一步的临床前研究的新型抗癌药。
• NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND, AS WELL AS PREPARATION METHOD, INTERMEDIATE, COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：SHANGHAI PHARMACEUTICALS HOLDING CO., LTD.

  公开号：US20190010153A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  The present invention discloses a nitrogen-containing fused heterocyclic compound, as well as a preparation method, intermediate, composition and application thereof. The nitrogen-containing fused heterocyclic compound of the present invention as represented by formula (I), as well as the pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, solvate, metabolite or drug precursor thereof, exhibit a high selectivity and a high inhibitory activity with respect to CDK4 and CDK6 at a molecular level, an excellent inhibitory activity with respect to breast cancer cells at a cellular level, and significant inhibition of tumor cell proliferation associated with cyclin-dependent kinase activity at an animal level. The invention also exhibits a good stability with respect to human or mouse liver microsomes without significant inhibition of metabolic enzymes, good in vivo absorption in mice and rats, a high bioavailability and good druggability.

  本发明公开了一种含氮融合杂环化合物，以及其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的含氮融合杂环化合物如公式(I)所示，以及其药学上可接受的盐、对映体、二对映体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或药物前体，在分子水平上对CDK4和CDK6表现出高选择性和高抑制活性，在细胞水平上对乳腺癌细胞表现出优异的抑制活性，并在动物水平上显著抑制与细胞周期依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞增殖。该发明还在人类或小鼠肝微粒体中表现出良好的稳定性，没有显著抑制代谢酶，对小鼠和大鼠体内吸收良好，具有高生物利用度和良好的药物可用性。